[发明专利]一种新型喹唑啉类药物侧链的制备方法

说明书

本发明公开了一种新型喹唑啉类药物侧链的制备方法：以溴代乙醛缩二乙醇和二乙胺为原料，发生缩合反应，经过萃取、干燥、浓缩、精馏等步骤得到缩合物，缩合物再经过水解、萃取、浓缩得2‑二乙基胺基乙醛。反应路线如下所示：本发明原材料便宜易得，反应条件温和，操作安全简单，产品质量好，有利于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药侧链的合成制备领域，具体涉及一种新型喹唑啉类药物侧链的制备方法。

背景技术

喹唑啉类药物最初用于抗疟原虫领域、抗菌领域,其多种衍生物能够从植物中提取。近十多年来由于蛋白激酶成为抗肿瘤领域药物研发的重要靶标,喹唑啉骨架作为良好的激酶抑制剂模板被广泛地应用于肿瘤药物开发领域。喹唑啉能对表皮生长因子(epidermal growth factor receptor)产生抑制作用，EGFR本身具有酪氨酸激酶活性，一旦与表皮生长因子EGFR组合可启动细胞核内的有关基因，从而促进细胞分裂增殖。因此EGFR成为了肿瘤治疗的一个新靶点。

2-二乙基胺基乙醛是一种新型喹唑啉类药物的重要侧链，，但是国内关于2-二乙基胺基乙醛的合成信息较少，类似的专利CN104557561《一种N1,N1-二异丙基乙二胺或其盐的制备》由2-溴乙醛缩二醇和二异丙基胺为原料，合成得到N1,N1-二异丙基乙二胺的盐，这种方法反应后没有经过萃取精馏等去杂纯化步骤，得到的产品中有很多副产物，会直接带到原料药中，从而影响到药物的质量。现需研究一种操作简单，原料易得，产品质量好，利于工业化生产的2-二乙基胺基乙醛制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型喹唑啉类药物侧链的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：以溴代乙醛缩二乙醇和二乙胺为原料，发生缩合反应，经过萃取、干燥、浓缩、精馏等步骤得到缩合液，缩合液再经过水解、萃取、浓缩得2-二乙基胺基乙醛。反应路线如下所示：

。

上述的一种新型喹唑啉类药物侧链的制备方法，其特征是：溴代乙醛缩二乙醇和二乙胺的摩尔比为(1:1.1-2.0)。

上述的一种新型喹唑啉类药物侧链的制备方法，其特征是：所述缩合反应温度为70-80℃，反应时间为2-4h。

上述的一种新型喹唑啉类药物侧链的制备方法，其特征是：所述萃取溶剂为乙酸乙酯。

上述的一种新型喹唑啉类药物侧链的制备方法, 其特征是：所述精馏条件为1~5mmHg柱真空，顶温100~110℃。

上述的一种新型喹唑啉类药物侧链的制备方法，其特征是：所述水解温度70-80℃，水解时间为2-4h。

本发明的有益效果如下：本发明以溴代乙醛缩二乙醇和二乙胺为原料，发生缩合反应，经过萃取、干燥、浓缩、精馏等步骤得到缩合液，缩合液再经过水解、萃取、浓缩得2-二乙基胺基乙醛，原材料便宜易得，反应条件温和，操作安全简单，产品质量好，有利于工业化生产。

具体实施方式

以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效。

实施例1

一种新型喹唑啉类药物侧链的制备方法，它包含如下工艺步骤：在反应瓶中加入二乙胺(500g,6.5mol),降温至5℃，滴加入溴代乙醛缩二乙醇(847g,4.3mol),加完后升温至75℃，反应3小时，降温至30℃，加入水600g，乙酸乙酯300ml,搅拌，萃取分层，有机层用无水硫酸钠100g干燥，过滤，浓缩，精馏收集100-110℃馏分得750g。将上述馏分加入反应瓶中，加入水350g，加入盐酸1500g,升温至76℃，反应3小时，降温至30℃，加入乙酸乙酯1500ml,搅拌，萃取分层，水层再用乙酸乙酯1000ml，萃取分层，取水层浓缩得侧链产品。纯度：98.5%。

实例2