[发明专利]酚磺乙胺和羟苯磺酸钙杂质及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了4类酚磺乙胺和羟苯磺酸钙杂质及其制备方法，分别为2，5‑二羟基‑1，4‑苯二磺酸化合物、2，4‑二羟基‑1，5‑苯二磺酸化合物、2，5‑二羟基苯磺酸酯化合物、2，3‑二羟基苯磺酸化合物，本发明所制备得到的化合物纯度均在96％以上，可应用于酚磺乙胺及羟苯磺酸钙原料药及制剂的质量控制。

技术领域

本发明涉及化合物合成领域，尤其涉及酚磺乙胺和羟苯磺酸钙杂质及其制备方法与应用。

背景技术

酚磺乙胺(止血敏)是一种人工合成的止血药，具有减少毛细血管通透性，能增强毛细血管抵抗力，使血管收缩，缩短出血时间，能促使血小板循环量增加，增加血小板聚集性与黏附性，促使凝血活性物质从血小板释放，加快血块收缩，是临床上常用的止血药。酚磺乙胺止血作用迅速，能维持4～6h，适用于预防和治疗外科手术出血过多，血小板减少性紫癜或过敏性紫癜以及其他原因引起的出血，如:脑出血、胃肠道出血、泌尿道出血、眼底出血、齿龈出血、鼻出血和皮肤出血等。

羟苯磺酸钙是一种新型的血管保护药，化学名称为2，5-二羟基苯磺酸钙-水合物，可降低活性氧诱导的毛细血管通透性增加及毛细血管脆性，增强抵抗力，具有抗氧化性能，改善淋巴液的回流，减少水肿；抑制毛细血管活性物质如组胺、5-羟色胺、透明质酸、血小板激活因子等对微血管的高通透作用，减少血管内膜损伤，改善基底膜胶原的生物合成，阻止毛细血管基底膜增厚；降低血液黏稠度，降低凝血因子Ⅰ和球蛋白水平，纠正清蛋白/球蛋白比值，降低血小板的高聚性，激活纤维蛋白酶活性，增加纤维蛋白的溶解能力，从而防止血栓形成并提高红细胞柔韧性。口服后经胃肠道吸收，血浆半衰期约5h，主要以原型通过大小便排泄。

酚磺乙胺与羟苯磺酸钙分子主体一致，只是2,5-二羟基苯磺酸所形成的盐不同。酚磺乙胺为2,5-二羟基苯磺酸的二乙胺盐；羟苯磺酸钙为2,5-二羟基苯磺酸的钙盐水合物。

这两种药物临床疗效确切、安全性好，尽管如此酚磺乙胺和羟苯磺酸钙也有潜在的毒副作用，从而引起不良反应，不良反应的产生除与药物本身的药理活性有关外，与其中存在的杂质也有极大的关系。在合成反应中，起始物料的杂质和副反应所产生的杂质，不可避免地会带入到成品中，成为酚磺乙胺及羟苯磺酸钙难以清除的杂质，因此，将酚磺乙胺及羟苯磺酸钙成品中所含有的杂质发现、确证结构并制备出来作为杂质对照品，用于酚磺乙胺及羟苯磺酸钙原料药及制剂的质量控制，对酚磺乙胺及羟苯磺酸钙的质量、安全评价有着重要的意义。

目前酚磺乙胺及羟苯磺酸钙的杂质研究工作比较滞后，国内外文献报道及收载的杂质一直较少，目前只报道了两个杂质。一个为起始物料对苯二酚，另一个为磺酸酐的工艺杂质。

磺酸酐的工艺杂质

近年来为加强药物的质量和安全性，国家食品药品监督管理局对药物的杂质质控越来越严格，杂质研究成为人们关注的重点。

发明内容

为对酚磺乙胺及羟苯磺酸钙原料药及制剂的质量控制提供对照品，本发明提供4种结构确证的杂质及其制备方法，所制备的杂质纯度达到95％。

一种酚磺乙胺及羟苯磺酸钙杂质，所述酚磺乙胺及羟苯磺酸钙杂质为结构式Ⅰ、结构式Ⅱ、结构式Ⅲ、结构式Ⅳ所述物质任意一种或2种以上的混合物；结构式Ⅰ为：

杂质A，所述M²代表阳离子，m代表1或2；Y代表结晶水的量，为0或1或2或2.5或3或4或5。

结构式Ⅱ为：

杂质B，所述M¹代表阳离子，n代表1或2；Y代表结晶水的量，为0或1或2或2.5或3或4或5。

结构式Ⅲ为：