[发明专利]一种高温下制备(R)-(+)-N-乙酰基-1-甲基-3-苯丙胺的方法

说明书

本发明公开了一种高温下制备(R)‑(+)‑N‑乙酰基‑1‑甲基‑3‑苯丙胺的方法，所述方法为：以1‑甲基‑3‑苯丙胺为底物，以固定化脂肪酶Novozym435为催化剂，加入有机溶剂和酰化试剂，在40‑80℃、1000rpm磁力搅拌条件下拆分反应2‑10h，反应结束后，反应液分离纯化，获得(R)‑(+)‑N‑乙酰基‑1‑甲基‑3‑苯丙胺；本发明反应中的底物仅在4个小时达到了35.6％的转化率(拆分反应转化率最高为50％)，R‑构型产物的ee值达到了98.3％。用到的脂肪酶为颗粒状的固定化脂肪酶，容易与反应液快速分离开。

(一)技术领域

本发明涉及一种在高温条件下制备(R)-(+)-N-乙酰基-1-甲基-3-苯丙胺的方法，特别涉及一种利用脂肪酶在有机溶剂中拆分外消旋1-甲基-3-苯丙胺制备(R)-(+)-N-乙酰基-1-甲基-3-苯丙胺的方法。

(二)背景技术

随着人们对手性物质认识的不断深入，对具有光学活性的物质的需求越来越大，对其纯度的要求也越来越高，从而不断地推动关于如何更有效地获得手性物质的研究。目前获得光学纯活性手性物质的主要方法有：手性源合成法、不对称合成法、外消旋体拆分法。其中外消旋体拆分法是工业化制备手性化合物的主要方法。

手性胺是合成神经类药物、心血管药物、抗高血压药物、抗感染药物及疫苗等的重要中间体，目前，40-50％的手性药物都是手性胺类化合物。手性胺也可用作手性助剂和手性拆分剂。(R)-(+)-N-乙酰基-1-甲基-3-苯丙胺是一种药物中间体，主要用于合成胺苄心定。胺苄心定是一种治疗原发性高血压、继发性高压、妊娠期高血压和其他类型高血压的理想药物。近年来含手性中心的药物、农药及其精细化学品，在日常生活和工农业生产中越来越受到人们的重视。光学活性中间体的生产在制药和精细化工领域不断扩大，单一对映体药物每年以20％以上速度增长。生物催化作为对映选择性合成的重要工具，已成为广泛应用的技术。人们开始逐渐关注通过外消旋胺的动力学拆分法制备手性化合物。

近年来，随着非水相酶催化理论的发展，非水介质中酶催化反应获得越来越多的研究和应用，尤其是脂肪酶在非水有机溶剂中催化拆分制备手性化合物。酶在有机溶剂中保持了其整体结构与活性催化中心的完整性，在有机溶剂中的热稳定性比在水相中高，酶在近无水的有机溶剂中不仅能够保持催化活性，而且还具有许多新的催化性质，例如在某些有机溶剂中酶蛋白分子的刚性增加，酶催化反应的选择性增强等。

Novozym435(诺维信脂肪酶435)脂肪酶来源于Candida antarctica，是一种固定在大孔丙烯酸树脂上的脂肪酶，重复使用多次后酶活力损失较小。脂肪酶与反应液易快速分离，便于回收再利用，并且在保持酶催化高效专一及反应条件温和的同时，又克服了必须离心操作、样品不得不稀释等问题。因此呈现贮存稳定性高、分离回收容易、可多次重复使用、操作连续可控、工艺简单等一系列优点。

(三)发明内容

本发明目的是提供一种在高温条件下，利用脂肪酶在有机溶剂中选择性拆分1-甲基-3-苯丙胺制备对映体过剩值高的(R)-(+)-N-乙酰基-1-甲基-3-苯丙胺，本发明通过脂肪酶Novozym435催化拆分外消旋体1-甲基-3-苯丙胺，以乙酸乙酯为酰化试剂，(R)-1-甲基-3-苯丙胺与乙酸乙酯反应制备(R)-(+)-N-乙酰-1-甲基-3-苯丙胺，(S)-1-甲基-3-苯丙胺不参与酰化反应从而实现消旋体1-甲基-3-苯丙胺的拆分获得(R)-(+)-N-乙酰-1-甲基-3-苯丙胺，具有催化效率高、立体选择性强、反应条件温和、环境友好等特点，为制备(R)-(+)-N-乙酰基-1-甲基-3-苯丙胺提供了一种有效的方法，使用生物催化法拆分制备手性胺类化合物比传统化学催化方法更具有吸引力和竞争力。

本发明采用的技术方案是：