[发明专利]一种琥珀酸曲格列汀的制备方法

权利要求书

1.一种琥珀酸曲格列汀的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

（1）伯氨基保护反应：将3-氨基哌啶投入到4～6倍重量比的甲苯中，然后加入3-氨基哌啶用量1.05～1.2倍摩尔比的苯甲醛，升温回流带水，带水结束降温过滤，得到中间体N-亚苄基哌啶-3-胺；

（2）缩合反应：将2-[(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-4-氟苯甲腈和2～2.2倍摩尔比的无水碳酸钾投入到的DMF中，所述DMF的用量为2-[(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-4-氟苯甲腈重量的4～6倍，升温至60～70℃加入中间体N-亚苄基哌啶-3-胺，2-[(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-4-氟苯甲腈与N-亚苄基哌啶-3-胺的摩尔比为1:（0.95~1.05）；然后保温反应4～8小时，后降至室温过滤，滤液减压浓缩，至DMF蒸干，得红棕色油状物，即为缩合中间体Ⅳ；

（3）酸解反应：将缩合中间体Ⅳ投入到2-4倍重量比的水中，加入缩合中间体Ⅳ的3～5倍当量的盐酸，升温蒸馏苯甲醛，蒸馏过程不断补加水，至苯甲醛不再蒸出，停止反应，反应液用质量含量5%～10%的氢氧化钠溶液调节pH至中性后，降至室温，过滤，固体干燥得到中间体曲格列汀粗品；

（4）成盐反应：将中间体曲格列汀投入到8～10倍重量比的无水乙醇中，升温至70～80℃溶解，加活性炭脱色过滤，滤液中加入0.9~1.1倍摩尔量的琥珀酸，继续升温回流0.5～1小时，然后降温至50～60℃并保持在该温度下搅拌3～5小时，后趁热过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，固体烘干得琥珀酸曲格列汀。

2.根据权利要求1所述的一种琥珀酸曲格列汀的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，升温回流带水，至无水分出，且料液温度达到110℃以上，带水结束并降至室温。

3.根据权利要求1所述的一种琥珀酸曲格列汀的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，2-[(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-4-氟苯甲腈与N-亚苄基哌啶-3-胺的摩尔比为1:1。

4.根据权利要求1所述的一种琥珀酸曲格列汀的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，使用的水为饮用水。

5.根据权利要求4所述的一种琥珀酸曲格列汀的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，饮用水与缩合中间体Ⅳ的重量比为3倍。

6.根据权利要求1所述的一种琥珀酸曲格列汀的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，无水乙醇与中间体曲格列汀的重量比为9倍，琥珀酸与中间体曲格列汀的摩尔比为1:1。