[发明专利]一种温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇及其制备方法和应用，属于生物医用材料领域。本发明公开的温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇，通过改变其组成比例、分子量及支化度，具有较大范围的相转变温度。本发明还公开了其制备方法，即在无氧条件下使用聚乙二醇二丙烯酸酯、二乙二醇二丙烯酸酯、链转移剂和引发剂，通过可逆加成断裂链转移自由基聚合制得。该制备方法简单高效，所用原料便宜易得，很好的降低了生产成本。同时，该温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇与巯基化明胶经交联反应制得可注射水凝胶。由于温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇具有良好的生物相容性，能够应用于药物/蛋白质纯化、递送、单细胞包裹、可注射组织工程水凝胶支架等领域。

技术领域

本发明属于生物医用材料领域，涉及一种温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇及其制备方法和应用。

背景技术

凝聚层型聚合物由于不完全脱水，不会导致分子构象显著改变，因而在生物材料等领域具有广泛的用途，如可以用来包裹蛋白质等生物大分子而不损坏其生物活性，因此可以将凝聚层型聚合物用作蛋白质和核酸的纯化试剂、敏感性生理活性分子的可控递送载体以及可注射组织工程支架等。如目前蛋白质及核酸纯化，主要依赖于电泳及色谱柱方法，工艺较为繁琐，效率较低，而将凝聚层型聚合物加入待纯化的蛋白质或者核酸溶液中，改变体系温度超过凝聚层型聚合物相转变温度，凝聚层型聚合物即可包裹蛋白质或者核酸分子形成纳米颗粒，再通过离心、降低体系温度至相转变温度以下即可分离和释放蛋白质或核酸分子，完成纯化。

目前，温敏性的聚合物药物载体主要为聚(N-异丙基丙烯酰胺)，该类聚合物不可降解，残留的单体具有致癌性，因而临床使用受限。而将药物分子与凝聚层型聚合物在室温下混合均匀后，注射至靶向组织处，凝聚层型聚合物可在靶向组织处通过相转变快速形成凝胶，实现药物可控递送的功能。类似地，凝聚层型聚合物可与脂肪干细胞等混合均匀，然后快速注射至靶向组织，通过凝聚层型聚合物的相转变，形成可注射水凝胶，构建干细胞支架。

目前凝聚层型聚合物主要是线团到球形转变(coil-globule)类型，如特定类型的弹性蛋白样多肽(ELPs)等，而温敏性凝聚层型聚合物相对较少，仅有的几种聚酯类温敏性凝聚层型聚合成工艺较为复杂，需要先进行多步有机化学反应合成单体，再进行聚合得到产物。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇及其制备方法和应用，本发明公开的温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇是一种新型的温敏性凝聚层型聚合物，且其制备方法原料易得、操作简单，由于温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇本身具有良好的生物相容性，因此能够用于药物/蛋白质纯化、递送、单细胞包裹、可注射组织工程水凝胶支架等领域。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：

本发明公开了一种温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇，其结构式如下：

式中，p＝20～40，n＝13，m＝0.3～0.7，k＝0.3～0.6。

进一步地，上述温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇的相转变温度为34～80℃。

本发明还公开了上述温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇的制备方法，包括以下步骤：

1)将聚乙二醇二丙烯酸酯、二乙二醇二丙烯酸酯和链转移剂溶解于溶剂中，经除氧后得到混合溶液；

2)在通氮气条件下，向混合溶液中加入引发剂，得到反应混合体系；

3)反应混合体系在无氧条件下发生可逆加成断裂链转移自由基聚合反应；

4)使用凝胶渗透色谱监测聚合物分子量，当反应分子量达到设定值20000～50000Da时，停止反应，对反应液经纯化处理，得到温敏性凝聚层型超支化聚乙二醇。