[发明专利]制备(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法

说明书

本发明公开了一种合成(2S,3S)‑3‑氨基‑二环[2.2.2]辛烷‑2‑甲酸酯的方法；属于医药中间体合成领域。本发明的目的是为了解决(2S,3S)‑3‑氨基‑二环[2.2.2]辛烷‑2‑甲酸酯制备成本高、物料安全性低等问题，进一步提高产能，降低生产成本。本发明方法以3‑羰基‑二环[2.2.2]辛烷‑2‑甲酸酯为起始原料，依次进行还原胺化、碱性构型翻转、氢化脱除保护基等，得到目标产品。采用本发明合成方法合成(2S,3S)‑3‑氨基‑二环[2.2.2]辛烷‑2‑甲酸酯，采用新颖的工艺路线，收率大于65％，具有路线新颖、反应条件温和、成本低廉等特点。

技术领域

本发明属于医药中间体有机化学合成领域，具体涉及一种使用自主设计的、创新的中间体，合成和产业化(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的新方法。

背景技术

(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯是一类合成难度较高的手性小分子。该手性片段被广泛用于一类流感病毒RNA聚合酶抑制剂的生产制造中，其中最具代表性的为美国Vertex公司研发的匹莫地韦，已进入临床III期研究阶段。该类药物的作用靶点新颖，对解决流感病毒耐药性有着里程碑式的意义。

目前关于(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯这一结构片段的合成报导主要有以下三条路线：

路线一，如下专利报导路线一所示。该路线以环己二烯为起始物料，与马来酸酐发生狄尔斯-阿尔德反应(Diels-Alder reaction)，进一步在喹啉丁的作用下选择性醇解得到顺式羧酸酯，在强碱条件下酯基构型发生翻转，最后用叠氮磷酸二苯酯进行柯提斯重排(Curtius rearrangement)，脱苄氧羰基得到目标产品。虽然起始物料较为廉价，但这一路线的主要不足包括：

(1)、需要用到昂贵的手性有机碱喹啉丁进行去对称化醇解，导致成本高昂；

(2)、需要用到易爆的叠氮化合物，有安全隐患，不利于放大生产；

(3)、总收率低于20％。

路线二，如下专利报导路线二所示。该路线以环己二烯为起始物料，与丙炔酸乙酯发生狄尔斯-阿尔德反应，进一步氢化选择性还原双键后，低温下与手性胺基负离子进行迈克尔加成反应(Michael addition reaction)，最后脱除两个保护基得到目标化合物。

该路线也存在诸多不足。首先是起始物料昂贵，成本较高；其次，在选择性还原双键过程中，使用了特殊的金属催化剂，后续的加成反应使用超低温等苛刻条件，不利于放大生产；整体生产成本也较高。

路线三，如下专利报导路线三所示。该路线以乙醛酸乙酯为起始原料，在碱性条件下和硝基甲烷发生亨利反应(Henry reaction)，经消除反应得到硝基丙烯酸乙酯，在手性助剂的催化下，与环己二烯发生狄尔斯-阿尔德反应，进一步氢化得到目标产品。

该路线虽然路线简短，但原料昂贵且化学性质不稳定，同时硝基甲烷和含硝基中间体的使用给生产上带来较大的安全风险。

综上所述，目前所报导的(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯合成路线在存在着生产风险大、成本高的特点，难以满足制药工业对这一类医药中间体的需求。

发明内容

针对现有技术的不足，为解决(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯制备成本较高、物料安全性低、难以生产放大等问题，本发明提供了一种经过两个自主设计的、创新的中间体，制备(2S,3S)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法。该方法运用了手性还原胺化策略，取得了优异的效果。