[发明专利]一种替诺福韦苯基烷基酯膦酰胺前体的合成方法

说明书

本发明涉及一种制备替诺福韦苯基烷基酯膦酰胺前体的合成方法，所述方法是通过对商品化替诺福韦苯酯膦酰胺前体(也可称为：丙酚替诺福韦，化合物B)，与芳香基醇在有机碱的催化下进行酯交换，得到光学性质相同的一种替诺福韦苯基烷基酯膦酰胺前体(式A化合物)。

技术领域：

本发明涉及药物合成领域，特别是涉及一种制备替诺福韦苯基烷基酯膦酰胺前体的方法。

背景技术：

中国专利201380030061.6公开了化合物(GS-7340)，称为丙酚替诺福韦。

中国专利CN106188139A公开了一种结构中的掩蔽基团为苄基苯环上无取代的替诺福韦苯基烷基酯磷酰胺类化合物3b，其结构如下式所示：

该化合物在细胞实验中可以代谢成活性母药替诺福韦(TFV)，从而具有抗病毒活性。这种前药对酶酯更稳定，增强了替诺福韦类似物的系统稳定性和肝靶向抗病毒作用。该化合物的手性拆分方法根据其在实施例7中的描述，取该化合物200mg经HPLC制备分离(制备柱：Diamonsil C18，5μm，150×21.1mm；流动相20％乙腈水溶液(V/V))，等度洗脱后得到化合物3b(既本专利特征化合物 A-1)，该拆分方法溶剂消耗量大，能耗高，操作复杂，不适合于工业化生产。因此急需找到一种操作简便，收率较高，同时又能够满足工业化生产的上述化合物的制备方法。

发明内容：

我们意外的发现了一种简便的利用有机碱进行酯交换的方法制备化合物3b 类的化合物，其意义在于以商品化的丙酚替诺福韦，在有机碱的作用下通过酯交换可以得到。

通过下述技术方案实现的：

一种合成替诺福韦苯基烷基酯膦酰胺前体(式A化合物)的方法，其是通过对商品化替诺福韦苯酯膦酰胺前体(也可称为：丙酚替诺福韦，化合物B)，与芳香基醇在有机碱的催化下进行酯交换，来实现得到光学性质相同的一种替诺福韦苯基烷基酯膦酰胺前体(式A化合物)。

其中，n为1～3。

本发明所述的芳香基醇包括但不限于苯甲醇、苯乙醇，苯丙醇等。

优选，替诺福韦苯酯膦酰胺前体与芳香基醇摩尔比1：(2-3)，在5-30倍量的有机溶剂，用2-3倍摩尔当量的有机碱催化进行酯交换，来实现得到光学性质相同的一种替诺福韦苯基烷基酯膦酰胺前体(式A化合物)。

上述所述的倍量都是与替诺福韦苯酯膦酰胺前体为基础计算，例如10-30倍量的单位为g/ml；有机碱当量单位mol/mol。

本发明所用的有机溶剂为本领域常规及常用溶剂，选自但不限于下列溶剂的一种或多种：乙腈、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、二氧六环等。这些溶剂可以交互或单独使用，其比例无限制。优选乙腈。

本发明所述的碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、二异丙胺、1,8-二氮杂环[5,4,0] 十一碳-7-烯(DBU)、环丙胺、环己胺等。单独或配合使用，优选为单独使用。优选二异丙基乙基胺、DBU。本发明的化合物A在优选碱液下，其收率更高。

本发明反应温度为-0℃至溶剂沸点温度，优选反应温度为40℃～溶剂体系的沸点或共沸点。再优选温度为50℃～100℃。

本发明还包括除杂方法，用二氯甲烷、磷酸二氢钾水溶液洗涤，以无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，减压浓缩除去全部溶剂得到化合物A。

所述磷酸二氢钾水溶液浓度为10-15％，优选10％。

本发明所述的二氯甲烷为目标化合物A的良性溶剂，磷酸二氢钾水溶液的目的是将DBU等碱性溶剂洗掉，避免因有机碱类残留影响目标化合物的含量。

有益效果