[发明专利]京尼平在制备用于预防和治疗Tau蛋白异常相关的药物中的应用

说明书

本发明涉及药物技术领域，尤其涉及京尼平的新用途，京尼平在制备用于预防和治疗Tau蛋白异常相关的药物中的应用，包括在制备Tau蛋白寡聚化抑制剂中的应用、在制备Tau蛋白纤维化抑制剂中的应用、在制备Tau蛋白过磷酸化抑制剂中的应用、在制备抗Tau蛋白病药物中的应用。通过实验证明了京尼平能够有效抑制肝素诱导的Tau蛋白纤维的形成，利用计算机分子对接，确认了京尼平与Tau蛋白纤维单体的结合方式；京尼平还可以降低SH‑SY5Y/Tau细胞中Tau蛋白在丝氨酸396、404位点的磷酸化水平；京尼平通过降低CDK5的活性而抑制了Tau蛋白的磷酸化作用。综上所述，京尼平可用于制备预防和/或治疗Tau蛋白异常相关的药物、功能食品和保健品。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，尤其涉及京尼平的新用途，京尼平在制备用于预防和治疗Tau蛋白异常相关的药物中的应用，包括在制备Tau蛋白寡聚化抑制剂中的应用、在制备Tau蛋白纤维化抑制剂中的应用、在制备Tau蛋白过磷酸化抑制剂中的应用、在制备抗Tau蛋白病药物中的应用。

背景技术

Tau蛋白是17号染色体中MAPT基因编码的微管相关蛋白，在生理状况下维持神经正常轴突运输及微管结构稳定性，其基本功能是促进微管蛋白组装成微管，并进一步稳定已组装的微管。正常情况下，Tau蛋白上一般有两到三个位点的氨基酸进行磷酸化，当Tau蛋白发生异常过度磷酸化、基因突变或其他分子诱导后，Tau蛋白就会从微管上解聚并形成神经元纤维缠结(Neuronal fibrillary tangles，NFTs)，影响神经元的基本形态和功能，从而损害神经系统的正常功能执行。

Tau蛋白病(tauopathies)是近年来逐渐受到关注的一组与认知功能障碍密切相关的神经系统退行性疾病。将这些伴Tau蛋白异常磷酸化及其编码基因缺陷的疾病统称为Tau蛋白病，包括阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、肌萎缩性侧索硬化/帕金森综合征-痴呆复征(Amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism-dementia complex)、嗜银颗粒性痴呆(Argyrophilic grain dementia)、皮质基底变性(Corticobasaldegeneration)、克-雅病(Creutzfeldt-Jakob disease)、拳击员痴呆(Dementiapugilistica)、伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结(Diffuse neurofibrillary tangleswith calcification)、唐氏综合征(Down’s syndrome)、连锁于17号染色体的伴帕金森综合征的额颞叶痴呆(Frontotemporal dementia with parkinsonism linked tochromosome17)、格-施-沙病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、哈勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spatz disease)、营养不良性肌强直(Myotonic dystrophy)、C型尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease type C)、伴发神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病(Non-Guamanian motor neuron disease with neurofibrillary tangles)、皮克病(Pick’s disease)、脑炎后帕金森综合征(Postencephalitic parkinsonism)、朊病毒蛋白脑淀粉样蛋白血管病(Prion protein cerebral amyloid angiopathy)、进行性皮质下神经胶质增生(Progressive subcortical gliosis)、进行性核上性麻痹(Progressivesupranuclear palsy)、亚急性硬化性全脑炎(Subacute sclerosing panencephalitis)、仅有神经纤维缠结痴呆(neurofibrillary tangle-only dementia，NFT-dementia)，以及近年提出的“全脑胶质细胞Tau蛋白病”(globular glial tauopathies，GGT)等。尽管Tau蛋白病具有多样的表型和临床特征，它们都共同存在原纤维/纤丝/纤维形式(例如，扭曲的、直链的或成对的螺旋)的不溶性的、过度磷酸化的Tau的神经原纤维缠结(NFT)。尽管上述疾病的临床症状、体征以及神经影像学改变大相径庭，但其共同特点为脑内均有异常Tau蛋白的沉积，因此在蛋白质研究层面重新进行归属，形成了“全脑胶质细胞Tau蛋白病”这一渐受瞩目的疾病群体。通过抑制Tau蛋白聚集，降低细胞内Tau蛋白及多位点磷酸化Tau蛋白的表达，将可以达到有效治疗Tau蛋白病。