[发明专利]一种热稳定的ACYW135群流脑-乙脑联合疫苗可溶性微针贴片

说明书

本发明公开了一种热稳定的ACWY135群流脑‑乙脑联合疫苗可溶性微针贴片，包括针体和背衬，所述的针体由ACWY135群流脑‑乙脑联合疫苗、稳定剂和基质材料组成，其中，稳定剂为谷氨酸钠和棉籽糖的混合。本发明制备的ACWY135群流脑‑乙脑联苗可溶性微针，免疫效果好，针体机械强度高，有望取代现有的流脑疫苗和乙脑疫苗联用的注射剂，实现无痛微创给药。

技术领域

本发明涉及流脑-乙脑联合疫苗的给药技术领域，具体涉及一种热稳定的ACYW135群流脑-乙脑联合疫苗可溶性微针贴片。

背景技术

流行性脑脊髓膜炎(简称流脑)是由脑膜炎奈瑟菌引起的急性呼吸道传染病，该病传染性强，人群中隐性感染者多。流脑具有菌群多、菌群漂移的特点。中国流脑流行的菌群已由原来的A群向C群变迁，且开始出现W135和Y等菌群，呈现出菌群多样的格局。因此，只有同时接种ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗，才能更有效地预防流脑。

流行性乙型脑炎是由乙脑病毒引起的一种侵害中枢神经系统的急性传染病，多发生在亚洲远东和东南亚地区，可经蚊传播，多见于夏秋季，在我国年发病人数2.5万，病死率10％，大约15％的患者留有不同程度的后遗症。

随着接种疫苗种类的增加，大大加重了儿童接种疫苗的痛苦，给家长和医务工作者带来不便的同时，也增加了疫苗使用和管理方面的困难，容易造成漏种、复种、不能按免疫程序接种等问题，直接影响了免疫接种覆盖率和预防效果。而联合疫苗具有减少接种次数、降低服务成本、减少预防接种的异常反应、提高接种率等诸多优势，这也是WHO积极倡导的疫苗免疫接种方向。如，公开号为CN 1626242A的中国发明专利公开了一种流脑疫苗和乙脑疫苗联合注射给药的联合疫苗及其制备方法，从说明书实施例4和5的效价实验中表明，流脑疫苗和乙脑疫苗联用后，乙型脑炎病毒抗原和脑膜炎抗原的免疫原性均出现了增强效应，且足够的安全性。该技术方案采用注射给药的递送方式，这也是目前疫苗接种时最常用的方式，注射给药的不足之处在于：带来强烈的疼痛刺激，易引起患者的不耐受，且需要专业的医护人员操作。因此，有必要开发适合流脑-乙脑联合疫苗的新型递送系统。

可溶性微针作为一种创新技术，通过使用附着在支撑膜上的多个微米级针头，来刺穿角质层产生微孔洞，但不会损伤表皮和真皮内层皮肤中的神经末梢和血管，确保药物以无痛方式有效渗透到皮肤中。

经检索，目前尚未有流脑-乙脑联合疫苗载入可溶性微针的文献报道，类似的文献有报道将四价流脑、乙脑、狂犬进行联用，但采用的剂型是注射剂(Co-administration ofa meningococcal glycoconjugate ACWY vaccine with travel vaccines:Arandomized,open-label,multi-center study)。而涉及微针递送乙脑疫苗、流脑疫苗的文献如下：

公开号IN 2008CN02444A的中国发明专利公开了一种将乙脑疫苗载入涂层微针的递送方式，但涂层微针与可溶性微针无论是原理还是制备方法都存在区别，且涂层微针的载药量相较于可溶性微针更受限。

公开号为CN 107158368A的中国发明专利公开了一种将A+C流脑疫苗载入可溶性微针的递送方式，但并未涉及疫苗的稳定性考察。ACYW135群流脑疫苗和A+C流脑疫苗相比，多了两种不同化学组成的荚膜多糖成分，且理化性质有一定的区别，对疫苗的稳定性要求更高。

众所周知，联合疫苗不等于任何疫苗的随意混合，许多因素(如疫苗的性质和疫苗内的添加剂等)都会对联合疫苗的组分产生干扰，导致联合疫苗的性质发生改变。因此，开发流脑-乙脑联合疫苗可溶性微针不能简单套用单一的乙脑疫苗或流脑疫苗微针的开发思路，仍充满许多不确定性。