[发明专利]一种依巴斯汀中有关物质的检测方法

说明书

本申请公开了一种依巴斯汀中有关物质的检测方法，其使用高效液相色谱法，并进行梯度洗脱。使用本检测方法，可以有效检测分离依巴斯汀原料药当中的各个成分，且分析时间适宜，操作简便。

技术领域

本发明涉及药物化学分析领域，具体涉及一种依巴斯汀中有关物质的检测方法。

背景技术

依巴斯汀（Ebastine），化学名为1-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-4-[4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基]-1-丁酮，其分子式为C₃₂H₃₉NO₂，分子量为469.67，结构式如下所示：

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依巴斯汀又名开思亭；艾巴停；司可停，通常状态下为非吸湿性、白色结晶粉末。依巴斯汀是组胺H1受体阻断剂，其抗组胺活性在低浓度时有竞争性，高浓度时是非竞争性的。临床上用于变应性疾病，包括儿童变应性鼻炎、成人的终年鼻炎、季节性鼻炎、枯草热和慢性荨麻疹等。

依巴斯汀对H1受体有高度的选择性，无中枢抑制作用。与特非那定相比，依巴斯汀作用强而持久。依巴斯汀对组胺诱发的支气管痉挛具有保护作用，动物实验证实其保护作用是特非那定的4.5倍，阿斯米唑的2.9倍，连续用药不蓄积。其代谢产物Carebestine对组胺诱发的支气管痉挛的保护作用是原药的3倍。依巴斯汀具有拮抗白三烯C4的作用，可抑制白三烯C4诱发的支气管痉挛，有抗胆碱作用。可抑制试验性喘息和鼻过敏。。

在依巴斯汀的原料药生产或制剂过程当中，会产生一些杂质，沿用了欧洲药典的编号，目前所知的主要杂质如下表所示：

依巴斯汀欧洲药典9.6版中列举了杂质A～杂质H共8个杂质，但根据依巴斯汀的工艺（如下式所示），上述杂质并不是依巴斯汀有关物质研究的所有杂质。对依巴斯汀工艺进行分析：原料对叔丁基-4-氯苯丁酮可能残留；原料对叔丁基-4-氯苯丁酮易发生副反应生成杂质3A和杂质3B；原料对叔丁基-4-氯苯丁酮可能残留有结构类似物4-氯苯丁酮，最后生成依巴斯汀结构类似物杂质I；中间体4-(二苯甲氧基)哌啶可能残留有过度反应产物杂质J。经过上述分析，杂质I、杂质J、杂质3A、杂质3B、对叔丁基-4-氯苯丁酮在依巴斯汀有关物质研究中必不可少。现有的分析技术无法对依巴斯汀及13中杂质进行有效检测分离。

在欧洲药典9.0，韩国药典第十版中公开了一种检测方法，其采用乙腈-磷酸-氢氧化钠溶液进行等度洗脱，其pH为5.0，其使用的色谱柱是氰基硅胶柱（4.6×250mm,5μm）。且其分析时间周期长达3个小时，主峰约110分钟出峰，且拖尾严重，测定很不方便，不利于实际推广应用。

我国的国家药品标准方法，采用甲醇- 醋酸铵缓冲液(pH3.9)为流动相，检测波长为254nm，但该波长下个别杂质无吸收，且杂质无法达到有效分离，不能准确检测杂质。

在欧洲药典9.6，英国药典2019版上也公开了一种依巴斯汀原料药的检测方法，其描述的方法采用等度洗脱的方式，存在部分杂质无法有效分离的情况。

因此，在现今技术存在上述问题的情况下，需要对依巴斯汀有关物质分析方法进行改进，建立一个快速、有效的检测分离方法，以区分并检测分离出依巴斯汀原料药内的有关物质。

发明内容

本申请的主要目的是提供一种依巴斯汀中有关物质的检测方法。

我方技术方案是基于在现有技术中存在着不能有效检测分离依巴斯汀原料药中各杂质的问题进行的改进，并摸索优化了相关方案而成的。

本申请采用了以下技术方案：