[发明专利]一种向脑部递送β2

说明书

本发明属于医药领域，具体涉及向脑部递送β2肾上腺素受体激动剂的经鼻给药制剂在治疗阿尔茨海默病和帕金森病等中枢神经系统疾病的药物应用。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种向脑部递送β₂肾上腺素受体激动剂的经鼻给药制剂在治疗阿尔茨海默病和帕金森病等中枢神经系统退行性疾病以及精神性疾病的药物应用。

背景技术

β₂肾上腺素受体属于G蛋白偶联受体，广泛地参与生理功能的调节过程，包括调控血管张力、调节心脏的新陈代谢以及参与记忆的形成等。β₂肾上腺素受体激动剂如沙丁胺醇临床主要用于治疗哮喘。但研究表明激动β₂肾上腺素受体有利于治疗阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病。注射β₂肾上腺素受体激动剂对帕金森病具有治疗效果。阿尔茨海默病和帕金森病属于中枢神经系统疾病，治疗中枢神经系统疾病的药物需要在脑中达到一定的暴露量才能产生治疗效果。由于β₂肾上腺素受体激动剂主要被用于治疗哮喘，大多数常用β₂肾上腺素受体激动剂为口服、静注或经肺吸入制剂，在该给药条件下药物不能透过血脑屏障，因此到达脑部的含量较低。例如研究表明大鼠静脉给予沙丁胺醇后药物在大脑中的浓度只占到血浆浓度的5％。目前并没有β₂肾上腺素受体激动剂在临床上被用于治疗中枢神经系统疾病，主要原因之一是现有的给药途径和药物制剂不易透过血脑屏障到达脑部。因此寻找向脑部递送β₂肾上腺素受体激动剂的最佳方法是具有重要临床意义。

经鼻给药制剂是将药物递送至鼻腔，然后经鼻粘膜吸收进而发挥局部或全身疗效的一种制剂。但有部分药物，经鼻该药后可以通过嗅神经和三叉神经末梢转运至脑部中枢神经系统(Dahlin,等Pharm.Res.2000,17,737–742)。因此，对于不能透过血脑屏障的药物，经鼻给药制剂有可能提高药物的脑靶向性。但也有研究表明亲水性的美托洛尔鼻腔、舌下和口服给药后的生物利用度没有明显差别，脑靶靶向性低。由于静脉或口服给药β₂肾上腺素受体激动剂沙丁胺醇后，药物基本不能穿过血脑屏障到达脑部，因此经鼻腔给药β₂肾上腺素受体激动剂沙丁胺醇可能是该类药物向脑部递送的有效方式，从而可能用于治疗相关中枢神经系统疾病。目前并没有研究将沙丁胺醇等β₂肾上腺素受体激动剂的消旋及异构体开发成经鼻给药制剂，也没有将用上述药物制成鼻腔给药制剂用于治疗阿尔茨海默病和帕金森病等中枢神经系统疾病的报道。因此将β₂肾上腺素受体激动剂开发成经鼻给药制剂，通过脑神经末梢转运进入脑组织达到治疗阿尔茨海默病和帕金森病等中枢神经系统疾病的效果是未被满足的临床需求。

发明内容

为了克服现有的技术中存在的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提出β2肾上腺素受体激动剂经鼻给药制剂可以成为治疗阿尔茨海默病和帕金森病等中枢神经系统疾病的新方法。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

本发明使用β2肾上腺素受体激动剂消旋体及其手性对映体沙丁胺醇制备鼻腔递送用药物。本发明意外地发现经鼻腔给药通过使用质谱成像技术可以在脑部检测到明显的左旋沙丁胺醇分布。然而，在血液中基本检测不到沙丁胺醇。另一方面，本发明通过静脉或腹腔或口服给药左旋沙丁胺醇后，意外地发现在脑中则完全没有检测到左旋沙丁胺醇，说明通过静脉或口服给药，药物不能透过血脑屏障。此外，本发明通过在造模成功的帕金森大鼠模型上进行鼻腔给药后行为学药效实验，意外发现β2肾上腺素受体激动剂消旋体及其手性对映体(优映体)具有帕金森疾病治疗作用。而口服或腹腔及静脉给药同样剂量或更高剂量的沙丁胺醇或其他β2肾上腺素受体激动剂消旋体及其手性对映体，却没有类似的治疗作用。本发明证明，经鼻腔给药的途径是β2肾上腺素受体激动剂治疗神经退行性疾病的最佳方法。本发明的这一结果是普通业内人士不可推测的。