[发明专利]一种R-3-丙基-γ-丁内脂的合成方法

权利要求书

1.一种R-3-丙基-γ-丁内脂的合成方法，其特征在于，其反应路线为：

其中,R₁选自甲基或乙基，X选自碘；

包括以下步骤：

(1)化合物Ⅰ和酰氯于-50至100℃条件下反应，反应完成后分离杂质，再与醇在室温条件下反应得到化合物Ⅱ，所述化合物Ⅰ、酰氯和醇的当量比为1:1-10:3-10；

(2)化合物Ⅱ和质子溶剂于硼氢化钠还原下，在-20至150℃条件下反应，反应完成后分离杂质，再加入质子酸控制pH5，于0-40℃条件下反应，反应完成后得到化合物III，所述化合物Ⅱ：硼氢化钠：质子溶剂的当量比为1:1-5:2-8；

(3)化合物III、卤代试剂和三苯基磷在70至80℃条件下反应，反应完成后分离杂质，再与氯化锌在室温条件下反应，反应完成后分离杂质得到化合物IV，所述化合物III：三苯基磷：卤代试剂：氯化锌的当量比为1:1.5-3:1.5-3:1.5-3；

(4)化合物IV和正丙基格氏试剂在氯化锌催化和-5至5℃条件下反应，反应完成后分离杂质得到化合物V，所述化合物IV：氯化锌：正丙基格氏试剂的当量比为1:0.01-2:1-5。

2.根据权利要求1所述的R-3-丙基-γ-丁内脂的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)化合物Ⅰ在无溶剂或在有机溶剂A中，加入酰氯，于-50至100℃条件下反应，反应完成后浓缩，再向浓缩液中加入醇，室温反应得到化合物Ⅱ，所述化合物Ⅰ、酰氯和醇的当量比为1:1-10:3-10，所述酰氯选自乙酰氯，所述有机溶剂A选自四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷和乙酸的一种或多种，所述醇选自甲醇或乙醇；

(2)在有机溶剂B中加入硼氢化钠，升温到-20至150℃，缓慢滴加化合物Ⅱ和质子溶剂的混合液，保温反应，反应完成后过滤，向滤液中加入质子酸控制pH5，于0-40℃条件下搅拌反应，反应完成后浓缩得到化合物III，所述化合物Ⅱ：硼氢化钠：质子溶剂的当量比为1:1-5:2-8，所述质子溶剂选自甲醇或乙醇，所述质子酸选自盐酸、盐酸甲醇、三氟乙酸或硫酸，所述有机溶剂B选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二氯乙烷或叔丁醇；

(3)将化合物III和三苯基磷溶于有机溶剂D中,加入卤代试剂，升温到70至80℃，保温反应，反应完成后，依次酸洗与碱洗，浓缩，再将产物溶于乙醇中，加入氯化锌，室温搅拌反应，反应完成后过滤，滤液浓缩得到化合物IV，所述化合物III：三苯基磷：卤代试剂：氯化锌的当量比为1:1.5-3:1.5-3:1.5-3，所述卤代试剂选自碘，所述有机溶剂D选自甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或1,2-二氯乙烷；

(4)将化合物IV溶于非质子溶剂中，氮气保护，于在-5至5℃条件下，加入氯化锌，缓慢滴加正丙基格氏试剂，保温反应，反应完成后加入饱和氯化铵溶液，加入或不加入萃取剂，分液，浓缩得到化合物V，所述化合物IV：氯化锌：正丙基格氏试剂的当量比为1:0.01-2:1-5，所述非质子溶剂选自四氢呋喃、甲叔醚、乙二醇二甲醚、甲苯和2-甲基四氢呋喃中一种或多种，所述正丙基格氏试剂选自正丙基溴化镁。

3.根据权利要求2所述的R-3-丙基-γ-丁内脂的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中,所述化合物Ⅰ:酰氯:醇当量比为1:2.5-5:3-5，化合物Ⅰ和乙酰氯在无溶剂或在乙酸中进行反应，所述醇为甲醇。

4.根据权利要求2所述的R-3-丙基-γ-丁内脂的合成方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述化合物Ⅱ：硼氢化钠：质子溶剂的当量比为1:2-4:2-4，所述质子酸为盐酸甲醇，滴加质子酸控制pH2，所述有机溶剂B选自二氯乙烷、叔丁醇或四氢呋喃。

5.根据权利要求2所述的R-3-丙基-γ-丁内脂的合成方法，其特征在于，在步骤(3)中,所述有机溶剂D为甲苯。

6.根据权利要求2所述的R-3-丙基-γ-丁内脂的合成方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述化合物IV：氯化锌：正丙基格氏试剂的当量比为1：0.1-0.5：1-2，所述非质子溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。

7.根据权利要求2所述的R-3-丙基-γ-丁内脂的合成方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述酸洗为加入饱和亚硫酸氢钠溶液，所述碱洗为加入饱和碳酸钠溶液。