[发明专利]一种有效降低杂质含量的雷西纳德中间体的合成方法

说明书

本发明提供一种有效降低杂质含量的雷西纳德中间体的合成方法，包括以下步骤：反应物中间体(4)在催化剂作用下，在混合溶剂A下反应，经后处理得产物中间体(5)的粗品，再用混合溶剂B重结晶，获得高纯度的中间体(5)的精制品；所述催化剂为BPO、AIBN、TEMPO中至少一种。相对于现有技术，本发明合成雷西纳德中间体2‑(5‑溴‑4‑(1‑环丙基萘‑4‑基)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基硫基)乙酸甲酯，显著提高其纯度，有效控制杂质含量，氯代物以及上一步中间体残留明显下降，为后面步骤的雷西纳德成品精制大大减压负担，有助于提高雷西纳德的用药安全性。

技术领域

本发明涉及雷西纳德制备技术领域，特别涉及一种有效降低杂质含量的雷西纳德中间体的合成方法。

背景技术

高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)是代谢综合征的重要组成部分之一，与痛风密切相关，也是高血压、慢性肾病、血脂异常、糖尿病和心血管疾病等的危险因素。西方发达国家HUA患病率为15～20％，近年来，随着我国生活水平的提高，饮食结构的改变以及平均寿命的延长，HUA的患病率逐年升高。据估计，我国目前HUA的患者接近1.2亿人，痛风患者约1700万人。痛风是一种以高尿酸血症和尿酸单钠盐(MSU)沉积在关节等部位而引起痛疼为主要特征的慢性代谢性疾病，主要原因为嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排出障碍。

雷西纳德(Lesinurad)，化学名为2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸，于2015年12月22日获得美国食品药品监督管理局(FDA)上市批准，欧洲药品管理局(EMA)于12月18日了推荐该药在欧盟批准上市。雷西纳德是全球首个获批的尿酸盐重吸收转运子(URAT1)抑制剂，联合黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗高尿酸血症相关的痛风。雷西纳德是口服用片剂，规格是200mg。推荐剂量是200ml一天一次，与别嘌醇或者非布司他联用，具体结构式如下：

雷西纳德的合成路线主要为：

操作过程如下：以1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯为起始物料，与甲酰肼环合得4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1,2,4-三唑-硫醇(3)，其再和溴乙酸甲酯经亲核取代得2-(4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯(4)，经NBS溴代得2-(5-溴-4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯(5)，再水解得雷西纳德(1)。

其中，中间体(5)的合成难度较大，由NBS作为溴代试剂在中间体(5)合成中存在一个氯代杂质，其结构如下：

若存在此杂质，在后续的反应中会进一步水解生成2-[[5-氯-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸，其和雷西纳德极性差别很小，常包夹在主峰内，难以精制去除，因此在中间体(5)的制备过程中控制氯代杂质显得尤为重要。

采用其它溴代试剂，如液溴、苯基三甲基三溴化铵、二溴海因等，虽可减少氯代杂质的生成，但均存在反应不好或杂质较多的情况。

而根据专利CN104736522A例2A合成中间体(5)，采用四氢呋喃为溶剂，NBS为溴代剂，采用不同的投料比和反应温度，中间体(4)存在很大的残留，含量在5％左右，且氯代杂质在0.1～1.0％，中间体(4)在后面的水解步骤所得的杂质也是API中存在的重要杂质，其结构如下：

对于化学药物的研究开发，不仅仅要获得高质量的原料药和高效环保的工艺，同时还要研究原料药中杂质的来源、清除和转化，以及控制措施，因此，对起始物料、中间体的质量控制，包括工艺研究和质量研究，从而提高雷西纳德的用药安全性，显得尤为重要。

发明内容