[发明专利]一种用于检测布瓦西坦中间体中对映异构体的方法

说明书

本发明提供一种用于检测布瓦西坦中间体中对映异构体的方法，采用的色谱条件为：色谱柱为CHIRALPAK IC色谱柱，柱温为25～40℃，检测波长205nm，流动相为正己烷、异丙醇和三乙胺的混合物，流速为0.8～1.2mL/min。利用本发明的方法可以准确地进行(R)‑3‑碘甲基己酸中对映异构体(S)‑3‑碘甲基己酸的定量分析，本发明能有效地对对映异构体进行分离检测，峰型对称，无拖尾现象，分离度、专属性、定量限与检测限、线性、重复性、准确度、精密度、溶液稳定性、耐用性均符合要求，检测效果良好。

技术领域

本发明涉及布瓦西坦技术领域，特别涉及一种用于检测布瓦西坦中间体中 对映异构体的方法。

背景技术

布瓦西坦(brivaracetam)，化学名为(2S)-2-[(R)-3-丙基吡咯烷-1-基]丁酰胺。是一种新型的突触囊泡蛋白2A(SV2A)高亲和性配体，同时对电压依赖性钠离子 通道亦有一定的抑制作用。是比利时UCB研发的新型抗癲痫药。在2016年2 月获FDA批准上市，用于治疗成人和16岁以上青少年癲痫患者的部分发作、 伴有或不伴有继发性全身发作的辅助治疗。布瓦西坦与以往的抗癲痫药物比较， 其作用机制独特，特别是中枢神经系统的良好耐受性是其优于其他抗癲痫药物 的主要原因。布瓦西坦的化学结构式为：

布瓦西坦是高度可渗透的和口服给药后被迅速地和几乎完全地被吸收。药 代动力学是剂量-正比例从10至600mg(从一个范围延伸超过在剂量和给药方法 中描述的最小和最大单次给药剂量水平。对片无食物服用中位Tmax是1小时 (范围0.25至3小时)。

经文献检索，所报道的布瓦西坦合成主要路线之一是以(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2-酮作为起始物料，通过开环生成(R)-3-碘甲基己酸，再经过氯取代反应，最 后与(S)-2-氨基丁酰胺成环合成，其中(R)-3-碘甲基己酸为关键中间体。

布瓦西坦中间体对映异构体来源于起始物料(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2-酮中 的对映异构体，其进一步反应后导致布瓦西坦关键中间体(R)-3-碘甲基己酸的对 映异构体(S)-3-碘甲基己酸的生成。为确保临床用药的安全有效，根据手性药物 指导原则，有必要对布瓦西坦关键中间体(R)-3-碘甲基己酸中的(S)-3-碘甲基己酸 进行有效的质量控制。

现有技术中只针对布瓦西坦成品的手性有效控制检测方法，专利 CN109932442A一种布瓦西坦异构体的检测方法提到采用CHIRALPAK AD固定 相手性柱，流动相(正己烷-乙醇-三氟乙酸＝85:15:0.1)，柱温30℃，流速1.0ml/min， 检测波长210nm，仅对布瓦西坦成品进行检测，且不适于布瓦西坦中间体对映 异构体检测。因此，为不断提高布瓦西坦的安全性和有效性，迫切需要建立一 种操作简便、灵敏度高、重现性好的布瓦西坦中关键中间体(R)-3-碘甲基己酸的 对映异构体的定量检测方法。

发明内容

鉴于此，本发明提出一种用于检测布瓦西坦中间体中对映异构体的方法， 对(S)-3-碘甲基己酸进行有效分离并进行定量，检测效果良好。

本发明的技术方案是这样实现的：

一种用于检测布瓦西坦中间体中对映异构体的方法，所述布瓦西坦中间体 为(R)-3-碘甲基己酸，所述对映异构体为(S)-3-碘甲基己酸，其特征在于，所述方 法包括以下步骤：

S1、配制(R)-3-碘甲基己酸供试品溶液：

取(R)-3-碘甲基己酸样品和流动相混合配制成供试品溶液，待用；

S2、配制(S)-3-碘甲基己酸对照品贮备液：

取(S)-3-碘甲基己酸和流动相混合配制成(S)-3-碘甲基己酸对照品贮备液，待用；

S3、配制(S)-3-碘甲基己酸对照品溶液：