[发明专利]一种雷西纳德关键中间体的纯化方法

说明书

本发明提供一种雷西纳德关键中间体的纯化方法，包括以下步骤：将该关键中间体粗品在醇类和酯类混合溶剂下，搅拌溶解，加入活性炭，过滤，降温析晶，过滤，减压干燥，得到高纯度的中间体化合物。本发明精制效果好，精制目标产物收率及纯度高，更好保证下一步的工艺稳定性；精制过程简单，所用溶剂普通，易回收，极大简化了工业化操作，使其适合工业化大生产。

技术领域

本发明涉及雷西纳德药物制备技术领域，特别涉及一种雷西纳德关键中间体的纯化方法。

背景技术

高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)是代谢综合征的重要组成部分之一，与痛风密切相关，也是高血压、慢性肾病、血脂异常、糖尿病和心血管疾病等的危险因素。西方发达国家HUA患病率为15～20％，近年来，随着我国生活水平的提高，饮食结构的改变以及平均寿命的延长，HUA的患病率逐年升高。据估计，我国目前HUA的患者接近1.2亿人，痛风患者约1700万人。痛风是一种以高尿酸血症和尿酸单钠盐(MSU)沉积在关节等部位而引起痛疼为主要特征的慢性代谢性疾病，主要原因为嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排出障碍。

雷西纳德(Lesinurad)，化学名为2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸，于2015年12月22日获得美国食品药品监督管理局(FDA)上市批准，欧洲药品管理局(EMA)于12月18日了推荐该药在欧盟批准上市。雷西纳德是全球首个获批的尿酸盐重吸收转运子(URAT1)抑制剂，联合黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗高尿酸血症相关的痛风。

目前合成雷西纳德的路线较多，其中本发明所述的关键中间体原研专利CN104736522A公开的路线以4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯为起始物料，经环合，再与溴乙酸甲酯发生取代反应制备得到。按此方法合成，得到2-(4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯即化合物(4)纯度不高，且用下一步反应溶剂溶解该化合物时体系颜色较深。

经大量试验发现，由于溴代反应为自由基反应，杂质可能严重影响溴代自由基反应，导致中间体(4)反应不完全，从而影响雷西纳德的质量。

雷西纳德的合成路线主要为：

根据专利CN104736522A报道的方法合成化合物(4)，再合成雷西纳德。但是按照上述方法，很难得到合格的雷西纳德产品。故急需一种纯化方法，对化合物(4)进行精制。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术存在的缺点，提供一种雷西纳德关键中间体2-(4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯的精制方法，降低化合物(4)中颜色和存在的杂质，提高产品质量。

本发明的技术方案是这样实现的：本发明所述的化合物(4)的粗品，可采用现有技术合成，即按照原研专利CN104736522A一文中公开的路线进行，即以4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯为起始物料，经环合，再与溴乙酸甲酯发生取代反应所得，获得粗品颜色深、杂质较多，且无纯化步骤。合成路线如下：

一种雷西纳德关键中间体的纯化方法，包括以下步骤：将该关键中间体粗品在醇类和酯类混合溶剂下，搅拌溶解，加入活性炭，过滤，降温析晶，过滤，减压干燥，得到高纯度的中间体化合物(2-(4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸甲酯)，该化合物的结构式如式(4)：

进一步的，所述混合溶剂由醇类有机溶剂和酯类有机溶剂混合制得，所述醇类有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中至少一种，所述酯类有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中至少一种。

进一步的，所述混合溶剂为乙酸乙酯和异丙醇混合溶剂。