[发明专利]一种(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的制备方法

说明书

本发明属于药物技术领域，尤其涉及(R)‑2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶氧基)甲基]吡啶的制备方法，该方法包括：将消旋体2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶基氧基)甲基]吡啶与第一溶剂混合，再加入第一N‑酰基‑氨基酸，得到粗品；将所述粗品与第二溶剂混合，加入第二N‑酰基‑氨基酸，得到氨基酸盐粗品；将所述氨基酸盐粗品与第三溶剂混合，得到目标化合物(R)‑2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶氧基)甲基]吡啶。本发明提供的(R)‑2‑[(4‑氯苯基)(4‑哌啶氧基)甲基]吡啶的制备方法，通过两次拆分和一次结晶可得到较高的光学纯度产品，并具有收率高、操作简单的特点，对提高生产效率具有重要意义。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的制备方法。

背景技术

苯磺酸贝他斯汀的中文化学名称：(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯苯磺酸盐，分子式：C₂₁H₂₅ClN₂O₃·C₆H₆O₃S。用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、皮肤疾病引起的瘙痒(湿疹·皮炎、痒疹、皮肤瘙痒症)、神经性耳眠。苯磺酸贝他斯汀是一强效和长效的组胺H1受体拮抗剂，具有血小板活化因子(PAF)拮抗剂样作用；对组胺H1受体有高度选择性，并能抑制嗜酸粒细胞浸润至外周组织，因此苯磺酸贝托斯汀对缓解鼻粘膜的炎症反应，即鼻塞较现有的药物有效。另外，苯磺酸贝他斯汀很少进入脑内，无镇静作用，抗胆碱作用与抗组胺作用相分离，其它不良反应极小，具有优良的药效学作用和临床效果，因此临床应用前景广阔。(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶是合成贝他斯汀的关键杂质，也是合成贝他斯汀及中间体手性异构体的关键中间体，它与4-卤代丁酸乙酯反应即可得贝他斯汀乙酯的手性异构体，在经水解、酸化后即可得贝他斯汀的手性异构体，因此对2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的拆分显得至关重要。在现有的制备技术中，制备步骤繁琐，总收率较低，得到的(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶需要多次拆分和多次结晶才能达到较高的光学纯度。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的制备方法，旨在提高获取的(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的收率和纯度。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明提供了(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的制备方法，包括：

将消旋体与第一溶剂混合，再加入第一N-酰基-氨基酸，得到粗品，所述消旋体为2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶；

将所述粗品与第二溶剂混合，加入第二N-酰基-氨基酸，得到氨基酸盐粗品；

将所述氨基酸盐粗品与第三溶剂混合，得到目标化合物，所述目标化合物为(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶。

在一个实施例中，所述第一溶剂包括二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙醇、乙酸乙酯中的至少一种；

和/或，所述第二溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、丙酮中的至少一种；

和/或，所述第三溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、丙酮中的至少一种。

在一个实施例中，所述消旋体与所述第一溶剂的质量体积比为1:10～50；

和/或，所述消旋体与所述第二溶剂的质量体积比为1:10～50；

和/或，所述消旋体与所述第三溶剂的质量体积比为1:10～50。