[发明专利]一种检测染色体异常的方法及系统

说明书

本发明涉及一种检测染色体异常的方法及系统，所述方法包括：基因组测序，数据质控，数据预处理和染色体异常分析。所述系统用于执行所述方法。本发明将参考基因组的每条染色体划分为一定大小的窗，并且相连的窗具有一定大小的重叠区，将测序得到的reads归类到这些窗中，同时以待测样本和标准样本间相同位置的窗中reads数量进行对比，得到残差作为评估指标来判断染色体异常，对染色体缺失重复的检测精度更高，可以检测大于150kb的微缺失和微重复。本发明通过种子滑动的方法自动化地确定异常的染色体区域，可以检测染色体缺失重复的嵌合比，可以检测嵌合比在10％以上的嵌合体。

技术领域

本发明涉及生物信息学领域，尤其涉及一种检测染色体异常的方法及系统。

背景技术

自然流产是指妊娠不满28周，胎儿体重不足1000g自然发生的妊娠终止。自然流产发生率为15％-40％，其病因复杂，包括遗传、免疫、感染、内分泌、解剖、环境等因素。孕早期的流产原因中，染色体异常的发生率高达50％-70％。染色体异常是指染色体数目异常或结构异常导致的胚胎发育不良，其中，自然流产中的染色体异常约有86％为染色体数目异常，染色体嵌合为8％，结构异常为6％。对流产的绒毛组织进行核型分析是检测染色体异常的金标准，但是其受限于培养的方法、绒毛细胞的采样，且染色体核型分析难以检测微缺失微重复及不平衡易位的微结构异常。而以二代测序技术为代表的高通量测序技术，具有分辨率和准确性高、成本低、检测全面，快速高效等优点，通过全基因组测序，能够帮助检测染色体的非整倍体异常、微缺失微重复及染色体嵌合等。

流产组织染色体异常检测是指通过采集流产组织等样品，从中挑取由受精卵发育的胎儿、胚胎或绒毛等细胞提取DNA，进行全基因组测序，然后通过生物信息学分析，可帮助确定流产组织染色体数目异常、微缺失微重复及染色体嵌合等异常的情况。

目前，已有通过全基因组测序检测染色体DNA拷贝数变异和嵌合体的方法，但是仅能100％检测大于1Mb的染色体缺失重复以及染色体三体嵌合体或单体嵌合体，且不能针对性地检测染色体缺失重复嵌合比。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种染色体异常的分析方法及系统。

第一方面，本发明提供一种染色体异常的分析方法，包括：

基因组测序，数据质控，数据预处理和染色体异常分析；

所述数据预处理包括：

将参考基因组划分为50～150kb大小的窗，相邻的窗包括45～100kb的重叠序列，将待测染色体的基因组测序结果和所述参考基因组进行比对，去除比对到同一位置且碱基序列一致的reads，得到每个窗内的unique reads数量；

所述染色体异常分析包括：

对所述待测染色体每个窗内的unique reads数量进行加权线性回归，权重为标准样本中对应位置的窗的标准差，将得到的每个窗的unique reads数量的拟合值和所述标准样本中对应位置的窗的标准值进行对比获得残差，利用所述残差判断所述待测染色体的异常。

上述参考基因组可以选用参考基因组hg38或hg19，本发明使用参考基因组hg19。

reads为全基因组测序得到到的包含碱基序列及测序质量的fastq文件中的核苷酸序列片段。

进一步地，在所述数据预处理中，窗的大小为100～150kb，相邻的窗的重叠序列为50～100kb。

最优选地，窗的大小为150kb，相邻的窗的重叠序列为100kb。

本发明最优将参考基因组划分为150kb大小的窗，相邻的窗包括100kb的重叠序列，来进行待测染色体相较于标准样本的差异分析，若重叠序列过多会导致窗的数量增多，增加时间成本，重叠序列过少会导致数据关联性减少，不利于后续异常区域的合并。