[发明专利]SNHG17在筛选用于调控放射所致肺上皮细胞间质转化和/或肺纤维化的药物中的应用

说明书

本发明提供了SNHG17在筛选用于调控放射所致肺上皮细胞间质转化和/或肺纤维化的药物中的应用。SNHG17可作为预防和治疗放射性肺纤维化的潜在靶点，其表达提高，促进放射所致肺上皮细胞间质转化；其表达下降，抑制放射所致肺上皮细胞间质转化，本发明的应用能够推动开发出新的关于SNHG17相关预防和治疗肺纤维化的药物，并最终将其运用到临床肿瘤治疗上，提高肿瘤患者对放疗的敏感性，达到临床上真正的精准放疗。

技术领域

本发明属于放射性肺纤维化治疗技术领域，涉及一种SNHG17在筛选用于调控放射所致肺上皮细胞间质转化和/或肺纤维化的药物中的应用。

背景技术

利用放射线杀伤肿瘤细胞进行放射治疗是临床上治疗恶性肿瘤的常用手段之一，近70％的恶性肿瘤患者需要用到放射治疗。放射性肺纤维化(Radiation-inducedpulmonary fibrosis,RIPF)是胸部肿瘤患者放射治疗中常见的并发症。放射性肺纤维化一旦发生，很难逆转，不仅限制放疗的有效应用，肿瘤患者还可因肺纤维化迁延发展致肺功能衰竭，甚至引发死亡。国内外对放射性肺纤维化虽然进行了多年的研究，尽管在降低放疗副作用方面取得了一定成效，但是在放射治疗中，仍然还有15％以上的患者可能出现放射所致的肺纤维化并发症。急性肺损伤常发生于放射治疗后1～2 个月，6个月到2年内逐步进展到肺纤维化。长期存活胸部放疗患者的放射性肺纤维化发生率高达8％～30％，重度放射性肺纤维化患者死亡率高达15％-30％。放射性肺纤维化一旦发生，极难逆转，严重影响放疗的有效应用，患者往往因之而使肿瘤治疗不彻底，严重的肺纤维化还可加重病情，导致患者死亡。

近年来的研究发现，作为关键效应细胞的成纤维细胞，其来源途径主要是以下三个方面，一是依靠肺成纤维化细胞自身的增殖和分化，二是通过肺上皮细胞发生EMT 形成新的成纤维细胞，三是依靠原发灶外的骨髓来源的循环纤维细胞的分化。其中肺上皮细胞发生EMT在肺纤维化的发生发展中发挥至关重要的作用，已经证实是肺纤维化关键的病理过程。EMT是指圆形或者椭圆形表现的上皮细胞在某些因素的刺激下，发生形态的变化，转化为长形或者梭形表现的间质细胞，获得间质细胞标志，并在结构上进行细胞骨架重排，丢失上皮细胞之间黏附性的过程。肺上皮细胞发生EMT 的关键分子事件是，上皮细胞标志物丢失，而间质标志物表达增高。具有代表性的上皮细胞标志物主要有E-钙粘素(E-cadherin，CHD1)、上皮细胞表面蛋白C(Pro-surfactant protein C，SPC)、紧密连接蛋白1(zonula occludens-1，ZO-1)、细胞角蛋白等，它们的表达在EMT中出现降低；具有代表性的间质细胞标志物主要有N-钙粘素 (N-cadherin)、α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscleactin，α-SMA)、波形蛋白 (Vimentin)、纤维连接蛋白(fibronectin)、纤维状肌动蛋白(F-actin)等。它们的表达在EMT中出现增高。此外，肺上皮细胞发生EMT过程中，处于细胞质的β连环蛋白(β-catenin)可以从与钙粘素结合的复合物状态中解离出来，发生易位，进入核内，以转录因子的身份启动EMT相关Wnt信号通路，促进EMT发生发展。

lncRNA(长链非编码RNA，long non-coding RNA)是一类内源性、长度在200nt 以上、缺少特异完整的开放阅读框、无或者很少有蛋白编码功能的非编码RNA分子。人类基因组可编码蛋白质的区域只占2％，但至少75％的区域可以转录出活跃的非编码RNA。据在线NONCODE(http://www.bioinfo.org/noncode/)数据库显示，目前收录的人源lncRNA已经达到96,000多条，而且大多数lncRNA的转录区域位于疾病关联位点。lncRNA的功能包括参与组织分化、基因表达、基因激活、组蛋白修饰、免疫调控等，其异常表达与多种疾病进程密切相关。近年，lncRNA在电离辐射所致肺损伤中的作用及机制的报道逐渐增多，如体外和动物实验揭示多种lncRNA参与电离辐射所致的肺部炎症反应、EMT形成等与肺纤维化密切相关的病理过程。越来越多的研究显示lncRNA参与调控肺上皮细胞EMT的发生发展，其在肺纤维化进程中的作用代表了一个新的研究方向领域。