[发明专利]一种新型两亲性蛋白、其制备方法及用途

说明书

本发明提供了一种两亲性蛋白、其制备方法，基于该两亲性蛋白的载剂及由该载剂制备的药物组合物及其用途。本发明的载剂能作为胰岛素的口服或长效给药载体，用于制备糖尿病治疗药物。

技术领域

本发明涉及新型两亲性蛋白的设计与构建及其应用，具体而言，本发明涉及一种两亲性蛋白及其制备方法和用途，该蛋白在溶液状态下具有较强的两亲性，能够形成疏水及亲水结构域从而通过结构域与药物的非共价键相互作用与药物形成稳定的组合物。这种组合物能够显著提高药物在体内的稳定性和半衰期。

背景技术

生物大分子药物(核酸分子、蛋白质、多肽)由于其靶标结合性高，副反应小等优势近年来在临床治疗上取得了快速发展，尤其是癌症、内分泌、自身免疫性疾病甚至艾滋病等传染病。但是，局限生物大分子药物发展的主要障碍之一是生物大分子体内不稳定、易水解。

近年来，采用生物大分子结构修饰来优化生物药物的代谢动力学特性，以延长其半衰期是经常采用的方法，但是结构修饰过程中一些生物药物会部分或全部失活。例如胰高血糖样素肽-1，大量氨基酸替代实验证实其第二位氨基酸Ala的易降解导致其半衰期约2-5分钟，但是在此位点的结构修饰却导致多肽功能失活，无法与受体结合。再如胰岛素的结构修饰，胰岛素分子内多个位点容易被蛋白酶降解，而且分子中的三对二硫键也是其不稳定的因素之一。包括我们在内的许多研究者都开展了胰岛素的结构修饰，研究中发现结构修饰对胰岛素的活性影响非常巨大，我们将A链和B链间的二硫键进行酰胺键替换后，替换后胰岛素的活性完全丧失。

所以，寻找一种简便的、稳定的制剂技术将具有重要的意义。

以下是与本发明相关的一些概念的说明：

生物大分子药物：包括多肽药物或蛋白类药物，例如，胰岛素、胰岛素类似物。

胰岛素类似物：人们利用基因工程技术对人胰岛素的氨基酸序列及结构进行局部修饰，合成了人胰岛素类似物(insulin analogue)，泛指既可模拟正常胰岛素的分泌，同时在结构上与胰岛素也相似的物质。

胰岛素与胰岛素类似物：本发明所称的“胰岛素”采用广义的概念，如无特别说明，包括但不限于胰岛素、胰岛素类似物、人胰岛素、人工合成胰岛素、动物体胰脏(如：猪胰)中提取制得的具有降血糖作用的多肽类物质，等。

发明内容

本发明涉及一种新型结构特点的两亲性蛋白，这类蛋白具有不同的亲水、疏水结构域。这种具有特殊结构特征的蛋白可以与生物大分子药物，例如胰岛素分子形成组合物。组合物的稳定性能够有效提高胰岛素分子的血清及体内半衰期，从而优化胰岛素的临床用药方案，达到减少注册次数的目的，例如：减少到每天注射1次，甚至更低频次。

本发明的一个目的是使用具有特殊理化性质的蛋白与胰岛素形成组合物，能够有效提高药物口服后的吸收、在血液中的半衰期及稳定性。

本发明的一个目的是针对生物大分子类药物在体内存留时间较短，提供了一种能与生物大分子类药物形成组合物的载体蛋白，以增加药物对生物体内降解因素的稳定性，延长其在体内的半衰期。

本发明的另一个目的是提供了包括所述载体蛋白的载剂，及其在制备药物组合物中的应用。

本发明的另一个目的是提供了两亲性蛋白与胰岛素形成的组合物与药学上可接受的辅料(包括：载体材料、赋形剂、稳定剂或稀释剂等等)形成的药物组合物及其制备方法。

结合本发明的目的对本发明进一步加以描述：

在本发明的一个方面，提供了两亲性蛋白，及其药学上可接受的盐、酯、醚、酰胺或其混合物，所述载体多肽具有SEQ ID NO 0氨基酸残基序列的通式特征：