[发明专利]一种高纯度厄洛替尼的制备方法

说明书

本申请属于药物合成领域，涉及一种高纯度厄洛替尼的制备方法，具体地涉及通过重结晶的方法制备得到高纯度的厄洛替尼，该合成方法操作简单，产品回收率高，纯度高，可以满足工业化生产的需求。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种高纯度厄洛替尼的制备方法，具体地涉及通过重结晶的方法制备得到高纯度的厄洛替尼。

背景技术

厄洛替尼是致癌和原致癌的蛋白酪氨酸激酶的erbB族的抑制剂，所述蛋白酪氨酸激酶例如为表皮生长因子受体(EGFR)。用于治疗人的过度增殖性病症，例如癌症。厄洛替尼以其盐酸盐形式作为市售产品。厄洛替尼具有下式结构，其化学名称是N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺。

现有文献WO2008122776、WO1996030347、CN101798298以及CN101463013分别报道了以3，4-二羟基苯甲酸乙酯或3，4-二羟基苯甲醛为原料，先通过侧链的转换，再依次经过硝化、胺化和喹唑啉成环得到厄洛替尼酮(II)，厄洛替尼酮(II)通过氯化取代得到氯代的中间体(IV)，中间体(IV)与3-氨基苯乙炔反应，制得厄洛替尼(I)。该路线是目前厄洛替尼制备的主流合成路线。

本申请提供了一种纯化上述制备得到厄洛替尼的方法，该方法操作简单，所得产品纯度高，产品回收率高，适合工业化生产。

发明内容

本申请提供一种高纯度厄洛替尼的制备方法，所述方法通过将厄洛替尼粗品在甲醇与乙醇的混合溶剂中重结晶的方式。

上述制备方法，其中厄洛替尼的粗品通过WO2008122776、WO1996030347、CN101798298以及CN101463013中的方法制备得到。

上述制备方法，其中厄洛替尼先加入乙醇，后滴加甲醇；在一些实施方案中，上述制备方法，先加入乙醇，加热搅拌，后停止加热，滴加乙醇。

上述制备方法，其中加热温度为50～65℃；在一些实施方案中，所述加热温度为60℃。

上述制备方法，所述乙醇与厄洛替尼的体积质量比为1～5ml/g；在一些实施方案中，所述乙醇与厄洛替尼的体积质量比为1ml/g。

上述制备方法，所述甲醇与厄洛替尼的体积质量比为1～5ml/g；在一些实施方案中，所述乙醇与厄洛替尼的体积质量比为1ml/g或2ml/g。

上述制备方法，所述甲醇与乙醇的体积比为1～5∶1；在一些实施方案中，所述甲醇与乙醇的体积比为1～2∶1；在一些实施方案中，所述甲醇与乙醇的体积比为1∶1或2∶1。

上述制备方法，将厄洛替尼粗品加入乙醇后，加热搅拌1～2小时。上述制备方法，滴加完毕甲醇后，继续搅拌10～12小时。

本申请所用溶剂及试剂均为市售产品，未经纯化直接用于反应。

本发明方案不仅操作简单，所用溶剂绿色，产品回收率高，所得产品纯度高，适合工业化生产。

具体实施方式

实施例1 厄洛替尼的重结晶

将厄洛替尼的粗品5g悬浮在乙醇(5mL)中，并在60℃下搅拌2小时。停止加热，滴加甲醇5ml，滴加完毕，继续搅拌10小时。过滤，干燥滤饼，得到厄洛替尼4.8g，收率96％，HPLC纯度99.5％。

实施例2 厄洛替尼的重结晶

将厄洛替尼的粗品10g悬浮在乙醇(10mL)中，并在60℃下搅拌2小时。停止加热，滴加甲醇20ml，滴加完毕，继续搅拌12小时。过滤，干燥滤饼，得到厄洛替尼9.5g，收率95％，HPLC纯度99.1％。