[发明专利]一种盐酸曲美他嗪单层渗透泵控释片及其制备方法

说明书

本发明提供了一种盐酸曲美他嗪单层渗透泵控释片及其制备方法。所述的渗透泵由片芯、半透膜和释药小孔三部分构成；所述片芯重量百分比为：盐酸曲美他嗪30％～40％，促渗剂20％～55％，释放调节剂5％～20％，润滑剂0.1％～3％；所述半透膜组成包括半透膜成膜材料和致孔剂，其中半透膜成膜材料90％～99％，致孔剂1％～10％，包衣增重为片芯质量的5％～15％；所述半透膜表面释药小孔孔径为0.4mm～1.2mm。所述盐酸曲美他嗪单层渗透泵控释片日服一次，药物12h累积释放百分数为60％～70％，无释放时滞，保证药物能够快速起效的同时维持体内平稳的血药浓度，降低毒副作用，提高患者依从性。该制剂释药行为不受胃肠道蠕动、pH等生理因素影响。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体的涉及盐酸曲美他嗪单层渗透泵控释片及其制备方法。

背景技术

心绞痛(angina pectoris)是冠状动脉供血不足，心肌急剧的暂时缺血与缺氧所引起的以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合征。其中，稳定型心绞痛(stableangina pectoris)是最常见的心绞痛类型，高发于中老年人群，表现为每日和每周疼痛发作次数大致相同，诱发疼痛的劳累和情绪激动程度相同，每次发作疼痛的性质和疼痛部位无改变，疼痛时限相仿，服用药物后在相近时间内产生疗效。稳定型心绞痛患者有发生急性冠状综合征的风险，如不稳定型心绞痛、非ST段抬高性心肌梗死或ST段抬高性心肌梗死，故应采取措施对心绞痛发作进行预防和治疗。

盐酸曲美他嗪为法国施维雅药厂开发的首个3-酮酰辅酶A硫解酶抑制剂，于1978年在法国获得上市许可，用于治疗稳定型心绞痛，化学名1-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪二盐酸盐。与其他抗心绞痛药物相比，盐酸曲美他嗪在不改变血流动力学的情况下发挥作用，其通过阻断长链3-酮酰辅酶A硫解酶抑制脂肪酸的β-氧化，促进耗氧量更低的葡萄糖氧化，保证细胞在缺血缺氧环境下的能量供应，从而保证离子泵的正常功能和钠-钾离子的正常转运，维持细胞内环境的稳定。

目前国内已有多家企业生产规格为20mg的盐酸曲美他嗪片或盐酸曲美他嗪胶囊，由于半衰期较短，每日需服用三次，且血药浓度波动较大，无法保证24小时内血药浓度均处于有效血药浓度以上，因此法国施维雅药厂上市了规格为35mg的盐酸曲美他嗪缓释片，商品名该制剂延长了药物释放，降低了血药浓度峰谷波动，同时通过每天两次服药，可保证有效血药浓度覆盖全天。为了提高患者的依从性，施维雅药厂推出了规格为80mg的盐酸曲美他嗪缓释胶囊，商品名临床研究表明，日服一次盐酸曲美他嗪缓释胶囊可显著降低心绞痛发作频率并减少短效硝酸盐(SAN)消耗量，患者依从性良好，但该制剂在开发过程中通过调整微丸缓释包衣处方控制释药速率，获得目标释药曲线的同时形成2小时的释放时滞，不符合心绞痛治疗原则。

相比于多颗粒系统，渗透泵制剂在处方和工艺上可调整的空间更大，可通过优化片芯组成和半透膜包衣缩短释放时滞。同时渗透泵制剂符合零级释药动力学，能保证药物恒速、长效释放且释药行为受胃肠道环境影响较小。

专利CN103735528B公开了一种盐酸曲美他嗪双层渗透泵的制备方法，双层片对设备和工艺要求较高，且处方在设计时未加入着色剂，所选原辅料均为白色，生产时打孔设备无法区分含药层与助推层。

专利CN103550183B公开了一种盐酸曲美他嗪单层渗透泵的制备方法，该专利通过优化填充剂组合，改善了药物迟滞和释药末端残留，但辅料组成复杂，药物在12h内全部释放，需每日服药两次。

专利CN104887639B公开了规格为35mg的盐酸曲美他嗪单层渗透泵制备方法，药物在8～12h全部释放，为获得有效血药浓度，需每日服药两次。

因此本发明考虑将盐酸曲美他嗪制成规格为80mg、日服一次、无时滞的单层渗透泵控释片，使药物能快速起效，同时药物释放符合零级动力学，能够维持平稳的血药浓度，降低药物的毒副作用。单层渗透泵制备工艺简单，有利于工业化生产，药物释放受pH、胃肠蠕动等生理因素影响较小。

发明内容