[发明专利]Ii-Key杂交多肽及其肿瘤疫苗制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种Ii‑Key杂合多肽，MHC II类分子的稳定多肽链(Ii)氨基酸序列中的LRMK四肽够被T_H细胞识别的多肽相连，其在体外显示出大于250倍的MHCⅡ类分子结合效力，并且更容易的被抗原呈递细胞识别和呈递。本发明提供了一种杂交多肽肿瘤疫苗的制备方法，以及其联合免疫佐剂粒细胞‑巨噬细胞集落刺激因子(GM‑CSF)治疗癌症的应用。本发明的杂交多肽肿瘤疫苗是一种最新机制的激活自身免疫系统的高效癌症免疫治疗疫苗。本发明提供的Ii‑Key杂交多肽肿瘤疫苗，提高抗癌效能。

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，具体地说，涉及一种Ii-Key杂交多肽肿瘤疫苗。

背景技术

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是男性生殖系统较为常见的恶性肿瘤，世界范围内，其发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二；在美国，其发病率已超过肺癌，成为第一位严重威胁男性健康的肿瘤。我国前列腺癌的发病率虽然低于西方国家，但近年来随着人口老龄化、人群健康意识提高、饮食结构改变以及诊断技术的不断提高，前列腺癌的发病率和死亡率均呈现明显上升趋势，正在成为影响我国男性健康的重要恶性肿瘤。以上海为例，前列腺癌发病率从 1990年2.6/10万上升到2008年22.1/10万(同年，城市男性肝癌发病率34/10 万)，平均年增长率达12.6％。

前列腺癌的病因及发病机制十分复杂，其确切病因尚不明确，病因学研究显示前列腺癌与遗传、年龄、外源性因素如环境因素、饮食习惯等有密切关系。前列腺癌早期缺乏特异性临床表现，当患者出现症状时多数已有局部浸润或远处转移。与欧美前列腺癌人群不同的是，中国前列腺癌患者中晚期、转移性前列腺癌患者的比例更高。有数据表明，至少有65％-75％的前列腺癌患者发生骨转移，出现骨痛、病理性骨折、肢体活动障碍、脊髓压迫和高钙血症等骨相关事件，甚至是下肢瘫痪。同时，晚期前列腺癌患者还会出现情绪低落消沉、失眠、抑郁、全身乏力等症状，严重影响患者的总体生存期和生活质量。

目前，临床上对前列腺癌的治疗方法包括手术治疗、放射治疗、内分泌治疗、化学治疗、免疫治疗、冷冻治疗等。

根治性前列腺癌切除术和根治性前列腺癌放疗是局限性前列腺癌治疗的首选方案，可有效降低前列腺癌病死率，改善患者预后。但前列腺癌起病隐匿，出现症状时常常已失去根治性手术和放疗机会，内分泌治疗成为晚期或进展期前列腺癌最主要的治疗手段。但经过1-2年的缓解期，几乎所有患者均对激素不再敏感，发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，甚至转移至前列腺以外的其他器官成为转移性CRPC。而一旦前列腺癌对雄激素产生抵抗，肿瘤进展迅速。二线内分泌治疗和化学治疗(如多西他赛、卡巴他赛等)在一定程度上延缓了肿瘤进展，可延长患者生存期，但仍然无法彻底杀灭肿瘤细胞。另外，昂贵的治疗费用和严重的不良反应，降低了患者的生活质量，使患者获益有限。

近年来，前列腺癌冷冻治疗、高能聚焦超声和组织内肿瘤射频消融等多种形式的治疗相继出现，对肿瘤的控制及临床症状缓解有一定的作用，但其疗效及安全性尚需进一步大规模的长期临床研究进行验证。

综上可见，前列腺癌的现有治疗手段局限，其治疗仍存在诸多未能满足的治疗需求和挑战，因此，迫切需要可以提供持久疾病控制和长期生存获益的治疗方法。

乳腺癌(BCa)是最常见的恶性肿瘤，是导致美国妇女死于癌症的第二常见原因。尽管近些年来标准治疗取得了很大的进步，但仍有很大一部分患者最终死于疾病复发，尤其见于肿瘤具有侵袭性的亚组患者中，如人表皮生长因子受体2(HER2/neu)高表达的肿瘤患者。HER2/neu是许多恶性肿瘤上皮细胞中表达的原癌基因。25％BCa发现有HER2/neu高表达，其往往导致预后不良。