[发明专利]D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备方法

说明书

本发明涉及一种D‑对羟基苯甘氨酸甲酯的制备方法，所述制备方法包括：(1)酯化步骤，D‑对羟基苯甘氨酸与甲醇进行酯化反应，得到D‑对羟基苯甘氨酸甲酯硫酸盐，而后减压蒸出甲醇和水，其中，D‑对羟基苯甘氨酸一次加入，甲醇分次加入；(2)D‑对羟基苯甘氨酸甲酯结晶步骤。所述制备方法可以非常容易控制反应的终点，进而能最大化的保证成品的收率、质量指标；本发明的制备方法避免了氯化氢气体或氯化亚砜带来的安全方面及操作方面的问题；在D‑对羟基苯甘氨酸甲酯结晶步骤中，使用碱金属氢氧化物调节体系pH值而没有使用氨水，避免了氨根离子难于处理的问题。

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，更具体而言，涉及一种D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备方法。

背景技术

D-对羟基苯甘氨酸甲酯作为一种医药中间体，其是抗生素的重要中间体，用于合成β-内酰胺类半合成抗菌素的侧链。D-对羟基苯甘氨酸甲酯被用于广谱抗生素羟氨苄青霉素(即阿莫西林)的酶法合成生产中。由于酶法生产阿莫西林相对于其它方法在环保、能耗、生产效率等方面均具有很大优势，因此酶法生产阿莫西林在世界范围内的大量使用，进一步带动了中间体D-对羟基苯甘氨酸甲酯的发展。

现有技术中公开了以D-对羟基苯甘氨酸与甲醇在亚硫酰氯存在下制备D-对羟基苯甘氨酸甲酯，该方法在亚硫酰氯操作中产生大量的氯化氢气体，对设备耐腐蚀性提出更高要求，给环保带来一定的压力。

CN103113250A公开了一种D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备方法，报道了D-对羟基苯甘氨酸和无水甲醇在氯化氢气体存在下酯化，得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯。该方法所用氯化氢挥发性强，设备腐蚀性大，使用过程中形成大量酸雾，给周围环境带来一定的负面影响。

此外，在现有技术中，D-对羟基苯甘氨酸在浓盐酸和2,2-二甲氧基丙烷存在下反应得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯，该方法采用的甲基化试剂2,2-二甲氧基丙烷具有刺激性，原料成本和运输成本高，不适合商业化生产。

在CN 104892444A专利中，提出用氯化亚砜作为催化剂进行甲酯的生产，由于此种方法在生产中也应用较为广泛，但存在如下缺点：(1)在制备过程中，中间过程控制较难，且氯化亚砜完全为忌水物料，水分控制必须在0.5％以下，在实际生产中难于实现，在水分较高时有爆炸的危险；(2)此种方法在制得成品方面批间差异较大，含量在93-99％之间波动、比旋在147-154°之间波动较大，主要源于中间过程控制的不稳定；(3)由于中间过程控制的不稳定导致反应终点的完成度差异较大进而收率较差不高。

因此，有必要进一步改进和优化D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备工艺。

发明内容

因此，本发明的目的在于提供一种收率高、产品品质好、工艺简便且操作条件不苛刻的D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备方法。

根据本发明，本发明提供的D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备方法包括：

(1)酯化步骤

在浓硫酸存在下，在65℃～80℃的温度下，D-对羟基苯甘氨酸与甲醇进行酯化反应，得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯硫酸盐，而后减压蒸出甲醇和水，其中，D-对羟基苯甘氨酸一次加入，甲醇分次加入，甲醇分次加入按如下进行，在减压蒸出甲醇和水之后，加入下一批甲醇，而后重复进行酯化反应和减压蒸出甲醇和水；

(2)D-对羟基苯甘氨酸甲酯结晶步骤

在20℃～25℃的温度下，向反应罐中加入D-对羟基苯甘氨酸甲酯晶种或者D-对羟基苯甘氨酸甲酯晶种和水，然后将上述步骤得到的D-对羟基苯甘氨酸甲酯硫酸盐和碱金属氢氧化物对加至该反应罐中，并使得体系的pH值控制在6.5～7.5，在D-对羟基苯甘氨酸甲酯硫酸盐加入完毕，根据需要加入碱金属氢氧化物调节体系的pH值，使得pH值保持在7.5～8；然后，在10℃～20℃的温度、7.5～8的pH值条件下进行养晶，经过滤、干燥，得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯晶体。