[发明专利]PPARδ拮抗剂联合PD-1抗体在制备肿瘤免疫药物中的应用

说明书

本发明涉及肿瘤免疫治疗领域，具体涉及PPARδ拮抗剂联合PD‑1抗体在制备肿瘤免疫药物中的应用。本发明提供了一种PPARδ拮抗剂联合抗体药物PD‑1在肿瘤免疫治疗药物中的新用途。本发明通过大量实验证实PPARδ拮抗剂能够显著降低PD‑L1蛋白水平及抑制PD‑L1的基因表达，进而联合应用PD‑1抗体药物时可以增加PD‑1抗体的肿瘤免疫治疗效果，更好地抑制肿瘤生长。与单一PD‑1抗体治疗相比，本发明中公开的PPARδ拮抗剂联合PD‑1抗体能显著抑制小鼠中肿瘤的生长水平，明显高于单纯使用常用的抗体药物。在肿瘤免疫治疗效果方面具有显著的作用。

技术领域

本发明涉及肿瘤免疫治疗领域，具体涉及一种PPARδ拮抗剂联合PD-1抗体在制备肿瘤免疫药物中的应用。

背景技术

癌症发生主要与基因突变及人体免疫力下降而失去对肿瘤细胞的监控有关。因此，如何提高机体免疫力才能有效抑制癌症发生显得尤为重要，美国FDA批准的作用于免疫检查点（immune checkpoint）的抗体药物PD-1能有效治疗25种类型以上的癌症。PD-1（Programmed death-1）抗体/PD-L1抗体属于免疫检查点阻断药物。PD-1是表达在T细胞表面的另一种重要的免疫印制跨膜蛋白，为CD28超家族成员，其最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。PD-1有两个配体，PD-L1和PD-L2，PD-L1比PD-L2表达更为广谱，在肿瘤的微环境中，肿瘤细胞能够表达PD-L1或者PD-L2。尽管针对PD-1的抗体阻断治疗具有显著性的临床疗效，但癌症病人对该抗体药物的响应率却低于40%。

PPARδ作为过氧化酶体增殖物激活受体（Peroxisome-Proliferator-ActivatedReceptors，PPARs）家族的成员之一，在调节炎症、肿瘤、代谢方面发挥重要的作用。PPARδ在大多数组织中表达，在上皮细胞中表达水平尤其高，特别是皮肤和肠的细胞。然而，PPARδ拮抗剂是否可以增强PD-1抗体肿瘤免疫治疗，目前依然未见报道。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了PPARδ拮抗剂联合PD-1抗体在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用。本发明通过研究发现PPARδ拮抗剂对PD-L1基因的表达具有显著地抑制作用，PPARδ拮抗剂联合PD-1抗体可以明显地抑制肿瘤细胞生长，增强PD-1抗体在肿瘤免疫治疗中的应用。

本发明提供了PPARδ拮抗剂联合PD-1抗体在制备肿瘤治疗药物中的应用，与单一PD-1抗体药物相比，PPARδ拮抗剂联合PD-1抗体能显著抑制肿瘤生长。

进一步地，所述的PPARδ拮抗剂是GSK0660或GSK3787。

本发明还提供了一种治疗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物中包含有效剂量的PPARδ拮抗剂和PD-1抗体药物。PPARδ拮抗剂在肿瘤免疫治疗的应用中，所述的PPARδ拮抗剂是GSK0660或GSK3787。

所述的抗体药物是抗人PD-1单克隆抗体。

与现有技术相比较，本发明的有益效果是：

本发明提供了一种PPARδ拮抗剂联合PD-1抗体药物在肿瘤免疫治疗药物中的新用途。本发明通过大量实验证实PPARδ拮抗剂能够显著降低PD-L1蛋白水平及抑制PD-L1的基因表达，进而联合应用PD-1抗体药物时可以增加PD-1抗体的肿瘤免疫治疗效果，更好地抑制肿瘤生长。与单一PD-1抗体治疗相比，本发明中公开的PPARδ拮抗剂联合PD-1抗体能显著抑制小鼠中肿瘤的生长水平，明显高于单纯使用常用的抗体药物。在肿瘤免疫治疗效果方面具有显著的作用。

附图说明

图1是PPARδ拮抗剂对PD-L1蛋白的Western blot分析结果；图中，（A）是SW480细胞，（B）是HCT-116细胞，（C）是CT-26细胞；

图2是PPARδ拮抗剂对PD-L1蛋白的流式细胞术结果分析结果；