[发明专利]PPARα激活子联合PD-1抗体在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用

说明书

本发明涉及肿瘤免疫治疗领域，具体涉及PPARα激活子联合PD‑1抗体在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用。本发明通过研究发现细胞过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）激活子能够降低PD‑L1蛋白水平进而增加PD‑1抗体的肿瘤免疫治疗，从而抑制肿瘤生长；进而发现PPARα激活子能显著增强PD‑1等抗体药物的肿瘤免疫治疗效果。与单一PD‑1抗体治疗相比，本发明中公开的PPARα激活子联合PD‑1抗体能显著抑制小鼠中肿瘤的生长水平，明显高于单纯使用常用的抗体药物。在肿瘤免疫治疗效果方面具有显著的作用。

技术领域

本发明涉及肿瘤免疫治疗领域，具体涉及PPARα激活子联合PD-1抗体在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用。

背景技术

大量研究表明人体免疫系统能识别并杀死肿瘤细胞，因此当免疫系统功能降低时会诱发肿瘤发生，而提高机体免疫力则能有效抑制癌症发生。当前肿瘤免疫治疗已成为研究的热点，大量免疫治疗相关药物正在研究开发或已投入临床使用。PD-1（Programmeddeath-1）抗体/PD-L1抗体属于免疫检查点阻断药物。PD-1是表达在T细胞表面的另一种重要的免疫印制跨膜蛋白，为CD28超家族成员，其最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。PD-1有两个配体，PD-L1和PD-L2，PD-L1比PD-L2表达更为广谱，在肿瘤的微环境中，肿瘤细胞能够表达PD-L1或者PD-L2。尽管免疫治疗相对于传统治疗有着较高的疗效，但它仍存在一定的缺陷，如美国食品与药品管理局（FDA）批准并作用于免疫检查点（immunecheckpoint）的抗体药物能有效治疗25种类型以上的癌症，但是有将近40% 的癌症患者对上述作用于免疫检查点的抗体药物没有响应。

PPARα是过氧化酶体增殖物激活受体（Peroxisome-Proliferator-ActivatedReceptors，PPARs）家族的成员之一，其在调节肿瘤、炎症、代谢方面发挥关键的作用。在大多数组织中，PPARα 蛋白广泛表达。然而，对于PPARα激活子与抗体药物之间是否存在协同关系目前尚不清楚。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了PPARα激活子联合PD-1抗体在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用。本发明对PPARα激活子与肿瘤免疫检查点阻断药物进行研究后发现PPARα激活子能显著降低PD-L1的蛋白水平，抑制PD-L1的基因表达，PPARα激活子联合PD-1抗体能显著增强PD-1抗体的肿瘤免疫治疗能力。

本发明提供了PPARα激活子联合PD-1抗体在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用。

进一步地，所述的PD-1抗体是抗人PD-1单克隆抗体；所述的PPARα激活子是Clofibrate或wy-14,643。所述的肿瘤是结肠癌。

本发明还提供了一种治疗肿瘤的药物组合物，所述的药物组合物中包含有效剂量的PPARα激活子和PD-1抗体。所述的药物组合物中的PPARα激活子是Clofibrate 或Wy-14,643，所述的PD-1抗体是抗人PD-1单克隆抗体。

与现有技术相比较，本发明的有益效果是：

本发明公开了一种PPARα 激活子联合PD-1抗体在肿瘤免疫治疗药物中的新用途。本发明研究发现细胞过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）激活子能够降低PD-L1蛋白水平进而增加PD-1抗体的肿瘤免疫治疗，从而抑制肿瘤生长；进而发现PPARα 激活子能显著增强PD-1抗体的肿瘤免疫治疗效果。与单一PD-1抗体治疗相比，本发明中公开的PPARα 激活子联合PD-1抗体能显著抑制小鼠中肿瘤的生长水平，明显高于单纯使用常用的抗体。在肿瘤免疫治疗效果方面具有显著的作用。

附图说明

图1是PPARα激活子对PD-L1蛋白表达影响分析结果；图中，A是 Western blot分析图；B 是流式细胞术结果分析图；