[发明专利]一种卡利拉嗪的制备方法

说明书

本发明提供了一种卡利拉嗪的制备方法，该方法由式Ⅱ化合物还原得卡利拉嗪。该路线具有原料廉价易得、合成工艺简单、终产品纯度高，适用于工业化生产等优点。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，提供了一种卡利拉嗪的制备方法

背景技术

随着生活节奏的加快及社会压力的增加，越来越多的人患上不同程度的精神疾病。其中精神分裂症是一种慢性、复杂的精神心理障碍，多发病于青壮年并持续终生，全球约有1％的人患有精神分裂症。目前，精神分裂症病理机制尚未明确，对精神分裂症的治疗以终身服药控制症状和防止复发为主，因此国内外对治疗精神分裂症的药物的市场的需求越来越大。

盐酸卡利拉嗪，化学名为反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3,3-二甲基脲盐酸盐，是一种D₂和D₃受体部分激动剂，特别对D₃受体有较高的选择性，对5-HT_1A也有部分激动作用，由Gedeon Richter和Forest Laboratories公司共同开发，用于治疗精神分裂症。盐酸卡利拉嗪结构如下所示：

目前，有多篇专利文献公开报道了卡拉利嗪的合成方法。 WO2005/012266A1首次公开了卡利拉嗪化合物及其制备方法，公开了用三光气将化合物A转化为相应的异氰酸酯，后者再与二甲基胺反应得卡拉利嗪；

因此有必要寻找一条工反应温和、易于操作，对环境友好且生产成本低的路线。

发明内容

本发明的目的是提供一种卡利拉嗪的制备方法，该方法能够克服不适于工业化生产的缺陷。

根据本发明的另一方面，本发明提供一种用式Ⅱ化合物制备卡利拉嗪的制备方法，包括如下步骤：在无水条件下，有机溶剂中，催化剂存在下，加入酸性物质或不加入酸性物质下，式Ⅱ化合物还原以便获得卡利拉嗪，

所述的催化剂选自氢化铝锂；所述的有机溶剂选自乙醚、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基四氢呋喃、丙酮、或乙腈中的一种或几种。

上述反应中，酸性物质选自乙酸、三氟乙酸中的一种；催化剂的用量与式Ⅱ化合物的摩尔比0.9～1.0:1。

具体的，式II溶于干燥的乙腈中，然后向其中慢慢加入氢化铝锂，反应混合液搅拌8-12小时，水淬灭反应，淬灭后的浊液通过硅藻土过滤，加入乙酸乙丙酮酯，用稀盐酸萃取，水相碱化后再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，制得卡利拉嗪。

一般合成路线：

3-(4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-2-氧乙基}环己基)-1,1-二甲基尿素(式 II化合物)，经过还原得到目标产物卡拉利嗪(Ⅰ)；

具体路线如下：

本发明的有益技术效果：

本发明制备卡利拉嗪的方法，提供了一种反应条件温和可控、绿色环保、终产物纯度高、反应步骤短等优点，更适宜工业化生产需要。

下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

式II化合物参考CN108586389A实施例4公开的方法。

具体实施方式