[发明专利]一种可注射葡萄糖响应自愈水凝胶、其制备方法及应用

说明书

本发明涉及一种可注射葡萄糖响应自愈水凝胶、其制备方法及应用，属于生物医药材料技术领域。本发明提供份可注射葡萄糖响应自愈水凝胶，它包含活性成分苯硼酸基修饰聚合物、聚乙烯醇和水，其中苯硼酸基修饰聚合物的化学结构式如下。本发明通过苯硼酸酯动态键构筑水凝胶，该水凝胶在具有葡萄糖响应的同时动态凝胶还具有修复性和可注射性，可通过注射的方式植入到病灶部位，避免了手术植入的痛苦和繁琐。

技术领域

本发明属于生物医药材料技术领域。更具体地，涉及一种可注射葡萄糖响应自愈水凝胶、其制备方法及其作为装载药物材料的应用。

背景技术

最新的研究显示，全世界约有4亿人患有糖尿病。糖尿病是一种代谢性疾病，其特点是身体无法维持正常的血糖水平。大多数糖尿病患者的常用治疗方法是每日皮下注射胰岛素。每日注射胰岛素虽能降低患者的血糖水平，然而频繁的皮下注射给患者带来了巨大的痛苦。例如，注射时带来的疼痛，注射后短时间内的低血糖效应，严重时可能引起晕厥，休克等。

为了避免频繁注射以及血糖水平不稳所致的糖尿病并发症的发生，构建一种葡萄糖响应型释放胰岛素体系变得尤为重要。研究发现，高分子智能水凝胶在很大程度上可以满足上述的需求。目前，文献中报道较多的葡萄糖响应性水凝胶主要有三种响应机制:葡萄糖氧化酶体系，凝集素体系以及苯硼酸体系。其中，以苯硼酸(PBA)为基础的聚合物水凝胶因优异的智能响应性被广泛研究，用于取代频繁的胰岛素注射。但在一些已有的研究报道中，所采用的高分子材料大多为聚丙烯酰胺类和聚丙烯酸(酯)类，这些高分子材料一般难以降解，生物相容性差。中国专利(申请号CN201910497136.0)利用巯基/硼酸基修饰γ-聚谷氨酸与多糖溶液制备葡萄糖敏感水凝胶。但该水凝胶的成胶需要放置过夜，时间较长，且凝胶的网格密度不可调控，药物有正常血糖条件下泄露的风险。

在过去的十年中，水凝胶的研究趋势转向了原位成型水凝胶，原位可注射水凝胶是在注射前为可流动的前躯体溶液，通过注射器注射后，可在注射部位原位凝胶的一种新型水凝胶。该类水凝胶的应用可以仅仅通过注射的方式进行，无需外科手术植入，避免了手术创伤及并发炎症。因此，相比需要通过手术植入的传统的水凝胶，可注射水凝胶在生物医药、组织工程等领域具有明显的优越性。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种可注射葡萄糖响应自愈水凝胶，以具有无刺激、无毒、在体内生物相容性好的4-臂-聚乙二醇-氨基和聚乙烯醇作为制备水凝胶的高分子材料，利用4-羧基-3-氟苯硼酸修饰4-臂-聚乙二醇-氨基，苯硼酸与聚乙烯醇反应生成苯硼酸酯。其中，苯硼酸酯动态键赋予了水凝胶葡萄糖响应性、可注射性和自修复性。

本发明的另一目的是提供上述可注射葡萄糖响应自愈水凝胶的制备方法。

本发明的第三个目的是提供4-羧基-3-氟苯硼酸修饰4-臂-聚乙二醇-氨基形成的苯硼酸基修饰聚合物及其制备方法。

本发明的第四个目的是提供一种胰岛素载药水凝胶，利用苯硼酸来感应外界环境中葡萄糖浓度的变化，引起苯硼酸酯的可逆反应，使水凝胶的交联网络结构发生改变并释放出胰岛素。

本发明的第五个目的是上述可注射葡萄糖响应自愈水凝胶在制备胰岛素载药水凝胶中的用途。

本发明的技术方案如下：

一种可注射葡萄糖响应自愈水凝胶，它包含活性成分硼酸基修饰聚合物、聚乙烯醇和水，其中苯硼酸基修饰聚合物的化学结构式如下：

其中，n为聚合度，4500≤n≤5500。