[发明专利]三氧化二砷与FLT3抑制剂的药物组合物及其应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，涉及含三氧化二砷(ATO)的药物组合物及其应用，具体涉及三氧化二砷与FLT3抑制剂的药物组合物及其在制备治疗白血病药物中的应用。尤其涉及三氧化二砷与FLT3抑制剂(米哚妥林(midostaurin)、索拉菲尼(sorafenib)、吉特替尼(gilteritinib)、克莱拉尼(crenolanib)或奎扎替尼(quizartinib))的药物组合物在制备治疗FLT3‑ITD突变的AML的药物中的应用。三氧化二砷和米哚妥林、索拉菲尼、吉特替尼的摩尔比为100:1～5:1，三氧化二砷和克莱拉尼的摩尔比为100:1～5:1，三氧化二砷和奎扎替尼两者的摩尔比范围为：1000：1～50:1。本发明所述的组合物能选择性诱导FLT3‑ITD突变的AML细胞凋亡，可以用于治疗白血病。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及含三氧化二砷(ATO)的药物组合物及其应用，具体涉及三氧化二砷与FLT3抑制剂的药物组合物及其在制备治疗白血病药物中的应用。尤其涉及三氧化二砷与FLT3抑制剂(米哚妥林(midostaurin)、索拉菲尼(sorafenib)、吉特替尼(gilteritinib)、克莱拉尼(crenolanib)或奎扎替尼(quizartinib))的药物组合物在制备治疗FLT3-ITD突变的AML的药物中的应用。

背景技术

急性髓细胞性白血病(AML)是一种恶性的血液肿瘤，病人中多种染色体突变和基因突变相互作用，导致疾病具有高度的异质性。AML的传统疗法为阿糖胞苷和柔红霉素联合化疗，该方案可以使年轻的AML患者获得35％-40％的缓解，但老年患者的5年缓解率仅有5％-15％，并且毒性较大。具有FLT3-ITD突变的患者化疗的预后很差。

FLT3是一种表面酪氨酸激酶，ITD(内部串联重复)突变是FLT3最常见的一类突变。插入的重复序列导致FLT3在无配体结合的情况下发生二聚体化，并持续自我磷酸化，增强酪氨酸激酶活性，持续激活下游信号通路(RAS、MAPK、PI3K/AKT等)，促进AML疾病的复发。美国FDA已批准FLT3抑制剂米哚妥林和吉特替尼用于治疗FLT3-ITD突变的AML。索拉菲尼为多种激酶抑制剂，对FLT3-ITD激酶有抑制作用。奎扎替尼和FLT3选择性抑制剂克莱拉尼目前正处在临床研究阶段。这些FLT3激酶抑制剂仅有短暂的病情缓解作用，需要与其他药物联合。

三氧化二砷为治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的有效药物对其它白血病的治疗正在研究中。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，本发明提供含三氧化二砷(ATO)的药物组合物及其在制备治疗FLT3-ITD突变的AML的药物中的应用。具体为三氧化二砷和FLT3抑制剂(米哚妥林、索拉菲尼、吉特替尼、克莱拉尼或奎扎替尼)的任何一种药物组合物在制备治疗FLT3-ITD突变的AML中的应用。所述的组合物通过协同诱导FLT3-ITD突变的AML细胞凋亡，改善FLT3-ITD突变的AML的治疗现状。

本发明是通过如下技术方案实现的：

本发明提供了一种含三氧化二砷的药物组合物。

所述的药物组合物由三氧化二砷和FLT3抑制剂组成，所述的FLT3抑制剂为米哚妥林、索拉菲尼、吉特替尼、克莱拉尼或奎扎替尼。

三氧化二砷和米哚妥林、索拉菲尼、吉特替尼的摩尔比为100:1～5:1，优选摩尔比为40:1～10:1。三氧化二砷和克莱拉尼的摩尔比为100:1～5:1。三氧化二砷和奎扎替尼两者的摩尔比范围为：1000：1～50:1，优选摩尔比是500:1～100:1。五种药物组合物中，三氧化二砷和奎扎替尼联合时，奎扎替尼所用浓度最低，三氧化二砷和克莱拉尼的协同作用最强。

所述的三氧化二砷结构如下：

本发明中，所述的FLT3抑制剂米哚妥林(midostaurin)为式II所示的化合物：