[发明专利]LAG3抗体及其应用

说明书

本发明涉及抗人LAG3抗体及其应用。所述抗体能阻断细胞表面表达的LAG‑3蛋白与组织相容性复合物II的相互作用，并且在体外细胞功能实验中，显示出刺激细胞因子产生的生物学功能活性。

技术领域

本发明涉及免疫学领域。具体地，涉及抗人LAG3抗体及其应用。

背景技术

淋巴细胞活化基因-3或LAG-3(也称作CD223)是一种调节T细胞稳态、增殖和活化的负共刺激受体(Sierro S等人(2010)，Expert Opin.Ther.Targets，15：91-101)，属于I型跨膜免疫球蛋白超基因家族成员。1990年Triebel成功克隆了LAG-3基因(Triebel等人(1990)J.Exp.Med.171：1393-1405)，在两年后证明了LAG-3蛋白是组织相容性复合物MHCII的配体蛋白(Baixeras等人(1992)J.Exp.Med.176：327-337)，与CD4蛋白相比，LAG3与MHCII的结合亲和力高两倍，且结合位点不同(Huard B等人(1997)，Proc Nat Acad Sci USA，94：5744-9)。LAG-3蛋白的编码基因位于第12号染色体上，在结构和遗传上与CD4分子相关。LAG-3蛋白通常在活化T细胞(Huard等人(1994)Immunogenetics 39：213)，记忆CD4⁺和CD8⁺T细胞，调节型T细胞(Huang等人(2004)Immunity 21：503-513；Camisaschi等人(2010)J.Immunol.184：6545-655l；Gagliani等人(2013)Nat.Med.19：739-746)，NK细胞和浆细胞样树突细胞DCs(Workman等人(2009)J.Immunol.182：1885-1891)上有表达。LAG-3作为免疫检查点负调控蛋白，能负调控CD4+和CD8+T细胞的增殖和活性。在慢病毒感染过程中，与PD-1一起，共同介导CD8+T细胞的免疫耐受。LAG-3分子在活化的CD4⁺CD25⁺调节型T细胞上选择性上调，通过与DC细胞表面的MHC II型分子结合，抑制DC细胞成熟，产生免疫耐受。

鉴于LAG-3在下调免疫反应方面的重要性，通过开发阻断LAG-3蛋白与MHCII型分子相互作用的抗LAG-3抗体，从而用于肿瘤免疫治疗。

本文公开了与LAG-3蛋白高亲和力和特异性结合的抗人LAG-3抗体，该系列抗体能阻断细胞表面表达的LAG-3蛋白与组织相容性复合物II的相互作用，并且在体外细胞功能实验中，显示出刺激细胞因子产生的生物学功能活性。

发明内容

本发明涉及以下几个方面：

1.抗人LAG3的抗体或其抗原结合片段，其特征在于包含选自以下各项组成的组的重链CDR1-3和轻链CDR1-3：

(1)HCDR1：由SEQ ID NO：86的序列表示；HCDR2：由SEQ ID NO：87的序列表示；HCDR3：由SEQ ID NO：88的序列表示；

LCDR1：由SEQ ID NO：89的序列表示；LCDR2：由SEQ ID NO：90的序列表示；LCDR3：由SEQ ID NO：91的序列表示；

(2)HCDR1：由SEQ ID NO：92的序列表示；HCDR2：由SEQ ID NO：93的序列表示；HCDR3：由SEQ ID NO：94的序列表示；

LCDR1：由SEQ ID NO：95的序列表示；LCDR2：由SEQ ID NO：96的序列表示；LCDR3：由SEQ ID NO：97的序列表示；

(3)HCDR1：由SEQ ID NO：98的序列表示；HCDR2：由SEQ ID NO：99的序列表示；HCDR3：由SEQ ID NO：100的序列表示；