[发明专利]一种他达拉非中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种他达拉非中间体的制备方法，包括如下步骤：S1、胡椒醇与氧气、催化剂在有机溶剂中反应，用盐酸水溶液洗涤，分层去除水相得到胡椒醛溶液；S2、向胡椒醛溶液加入D‑色氨酸、三氟乙酸，在惰性气体氛围中进行反应，然后用碱性水溶液洗涤，分层去除水相得到中间溶液；S3、取中间溶液，蒸除有机溶剂，加入无机酸和水，在惰性气体氛围中继续反应，提纯得到他达拉非中间体。本发明使用胡椒醇作为起始物料，避免了受管控的易制毒品胡椒醛原料的使用；构型转换过程中不需使用有机溶剂，直接得到单一构型的产品，各步骤反应条件温和，操作简单，适合工业化生产，制备得到的他达拉非中间体纯度好、异构体含量低。

技术领域

本发明涉及化学物合成技术领域，尤其涉及一种他达拉非中间体的制备方法。

背景技术

他达拉非是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性、可逆抑制剂，具有选择性高、起效迅速、半衰期长等优点。主要用于治疗男性勃起功能障碍。他达拉非为白色结晶或结晶性粉末，味稍酸，刺鼻。其分子式为C₂₂H₁₉N₃O₄，CAS号为171596-29-5，易溶于水，稍易溶于乙醇、三氯甲烷，稍难溶于丙酮，略溶于丙酮，微溶于水，极微溶于乙醚。其结构式如下：

(1R，3R)-1，2，3，4-四氢-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸盐酸盐为他达拉非中间体，其分子式为C₁₉H₁₇ClN₂O₄，分子量为372.80，其熔点为199-200℃，其结构式如下：

目前，通常选用胡椒醛作为原料，与D-色氨酸经环合、构型转换制备得到他达拉非中间体，但是胡椒醛为一类易制毒化学品，原料的采购及使用收到管控；另外，在产品的构型转换过程中，需要大量的有机溶剂，因此，需要提供一种新的他达拉非中间体的制备方法。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种他达拉非中间体的制备方法，本发明使用胡椒醇作为起始物料，避免了受管控的易制毒品胡椒醛原料的使用；构型转换过程中不需使用有机溶剂，直接得到单一构型的产品，各步骤反应条件温和，操作简单，适合工业化生产，制备得到的他达拉非中间体纯度好、异构体含量低。

本发明提出了一种他达拉非中间体的制备方法，包括如下步骤：

S1、胡椒醇与氧气、催化剂在有机溶剂中反应，用盐酸水溶液洗涤，分层去除水相得到胡椒醛溶液；

S2、向胡椒醛溶液加入D-色氨酸、三氟乙酸，在惰性气体氛围中进行反应，然后用碱性水溶液洗涤，分层去除水相得到中间溶液；

S3、取中间溶液，蒸除有机溶剂，加入无机酸和水，在惰性气体氛围中继续反应，提纯得到他达拉非中间体。

优选地，在S3中，无机酸为浓盐酸。

优选地，在S1中，催化剂为四甲基哌啶氮氧化物和三氯化铁的混合物、四甲基哌啶氮氧化物和亚硝酸钠的混合物、四甲基哌啶氮氧化物和三氯化铁、亚硝酸钠的混合物、四甲基哌啶氮氧化物中的一种。

优选地，在S1中，有机溶剂为二氯甲烷。

优选地，在S1中，反应温度为0-50℃，反应时间为4-72h。

优选地，在S1中，反应温度为20-30℃，反应时间为16-20h。

优选地，在S2中，反应温度为0-50℃，反应时间为4-72h。

优选地，在S2中，反应温度为30-40℃，反应时间为14-18h。