[发明专利]一种托伐普坦相关杂质、其合成方法及应用

说明书

本发明公开了一种托伐普坦的相关杂质式Ⅰ及其合成方法，其可作为合成托伐普坦杂质式Ⅵ、式Ⅶ的原料。本发明公开的杂质为托伐普坦原料药及其制剂中杂质的检测提供了新的对照品，更利于托伐普坦原料药及其制剂的质量研究与质量控制。采用本发明的方法所制备的该托伐普坦杂质具有步骤简单，成本低，杂质量少，收率高的特点。

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是涉及一种托伐普坦的相关杂质、其合成方法及应用。

背景技术

托伐普坦(Tolvaptan，商品名：Samsca，苏麦卡)，化学名称：N-[4-[(5R)-7-氯-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺。是由日本大冢制药株式会社(Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd)研发的非肽类选择性抗利尿激素V2受体拮抗剂，可选择性阻断肾小管精氨酸血管加压素受体，可以升高血浆中钠离子浓度，帮助多余的水分从尿液排出。托伐普坦能增强肾脏处理水的能力，能明显减轻患者体重和水肿，且不伴有电解质排泄的增加，不破坏血电解质平衡，具有排水不排钠的特点。2011年09月于中国获批上市，并实行制剂地产化(浙江大冢制药)，用于治疗临床上明显的高容量性和正常容量性低钠血症(血钠浓度125mEq/L，低钠血症不明显但有症状并且限液治疗效果不佳)，包括伴有心力衰竭、肝硬化以及抗利尿素分泌异常综合症(SIADH)的患者。

另外，2015年05月，托伐普坦于欧洲药品局(EMA)获批新适应症：用于减缓常染色体显性遗传性多囊性肾病(ADPKD)的治疗，商品名“Jinarc”。2018年04月于美国药监局(FDA)获批该适应症，商品名“Jynarque”。可用于治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌不足综合症导致的低钠血症。

托伐普坦作为BCS分类Ⅳ类药物，其溶解性较差，在合成及纯化过程中极易裹挟其他杂质。目前已有专利报道的托伐普坦相关杂质如下：

对于中间体合成过程中产生的杂质，如果不能及时清除，其会在后续反应时随着工艺进一步衍生成其他杂质，衍生后几乎无任何方法清除，因此不易得到纯度较高的API。

为了更好地对托伐普坦进行质量控制，通常需要对其前端中间体各种杂质进行研究和控制，本申请提供了一种作为托伐普坦中间体新杂质的全新化合物式Ⅰ及其合成方法，并提供了一种由化合物式Ⅰ制备上图为化合物式Ⅶ的合成方法，为控制托伐普坦原料药质量提供了保障。此外Ⅵ、式Ⅶ化合物还具有后叶加压素拮抗活性，可用作后叶加压素拮抗剂。

发明内容

现有典型的托伐普坦合成路线中，经常伴随着各种杂质的产生，经实验发现，此路线中中间体中杂质式Ⅰ的含量为0.48％，杂质式Ⅵ的含量为0.76％，式Ⅰ化合物可残留至中间体中，或是在后续步骤中进一步生成成品杂质化合物式Ⅶ，托伐普坦成品中杂质式Ⅶ的含量为0.35％，远超出ICH中规定的限度。由此可见，对于托伐普坦中间体杂质的研究在制备工艺中显得尤为重要。

本发明首次研发了一种新化合物及其制备方法，为托伐普坦原料药和含有托伐普坦制剂的质量进行有效控制夯实了基础。

具体的说，本发明提供一种如下结构所示的化合物：

同时，本发明还提供了上述化合物的合成方法，合成步骤为：

将2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氯分散于有机溶剂中，在碱性条件下反应得到式Ⅰ所示化合物

进一步地，

该方法中所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、乙腈、乙酸乙酯等非质子溶剂；优选为二氯甲烷；