[发明专利]一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法

说明书

本发明提供了一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，包括以下步骤：1)取5‑甲氧基‑2‑巯基苯并咪唑和2‑氯甲基‑3,5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶盐酸盐在碱性条件下合成奥美拉唑硫醚；2)取奥美拉唑硫醚，然后加入手性配体、催化剂和有机溶剂，加热搅拌反应，以形成奥美拉唑硫醚手性复合物；3)加入无机氧化剂进行不对称氧化反应，将奥美拉唑硫醚氧化为埃索美拉唑；4)加入无机碱有机溶液，使步骤3)得到的埃索美拉唑形成埃索美拉唑无机盐；5)降温，使步骤4)的埃索美拉唑无机盐析晶，进行抽滤干燥；6)将埃索美拉唑无机盐使用水溶清，抽滤；7)向步骤6)得到的无机碱水溶液层加入无机镁盐，搅拌反应，然后进行离心、干燥，制得所述的埃索美拉唑镁三水合物。该制备方法具有产物纯度高、产率高，工艺简单、高效、环境友好、成本低等优点。

技术领域

本发明涉及一种药物的制备方法，具体而言，涉及一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法。

背景技术

埃索美拉唑，即esomeprazole，是奥美拉唑的S-型异构体，其化学名称为：(S)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，是由瑞典AstraZeneca(阿斯特拉)公司分离合成的全球第一个异构体质子泵抑制剂(I-PPI)，质子泵抑制剂(PPI)是治疗消化性溃疡、胃食管反流病(GERD)、十二指肠溃疡等疾病的首选用药。埃索美拉唑镁是一种缓控口服制剂，在美国市场销售商品名为耐信(NEXIUM)，目前国内上市的埃索美拉唑镁肠溶片由原研厂家阿斯利康公司于2002年10月在国内批准上市，现已进入国家医保目录上市产品为其三水合物，其结构式如图所示：

埃索美拉唑镁三水合物的制备主要有以下两种方法：(1)先合成埃索美拉唑，通过重结晶对埃索美拉唑进行纯化，将纯化后的埃索美拉唑溶于二氯甲烷中，然后加入氢氧化钠溶液成盐析出，再加入无机镁盐置换，干燥后得到埃索美拉唑镁三水合物；(2)先合成埃索美拉唑，将埃索美拉唑溶于甲醇中，然后加入氢氧化钾和晶种搅拌过夜，析出埃索美拉唑钾，再将埃索美拉唑钾溶于水中，加入无机镁盐置换，加热干燥后得到埃索美拉唑镁三水合物。

目前，埃索美拉唑的制备方法主要有以下几种：(1)外消旋体拆分法；(2)生物化学法；(3)不对称氧化法。

专利WO96/02535、WO9854171、WO2011012957、CN95194956，等介绍了在手性配体酒石酸二乙酯与钛金属络合物和碱存在下，用过氧化氢类衍生物氧化奥美拉唑得到埃索美拉唑的方法；WO03/089408公开了采用手性配体(S)-(+)-扁桃酸酯与钛或钒的络合物，同时在碱的存在下氧化奥美拉唑得到埃索美拉唑的方法，但是上述的制备方法容易产生大量的氮氧化物和砜等副产物，影响了埃索美拉唑的的收率和纯度，不利于工业化大生产。

WO9617076介绍了利用微生物酶对奥美拉唑进行酶催化氧化，此方法催化氧化选择性较好，但由于微生物酶催化氧化影响因素复杂难以控制，而且单批产量低，难以规模化工业生产。专利WO9427988，US5714504，CN94190335介绍了采用氧化剂将奥美拉唑氧化成埃索美拉唑的合成工艺，然后通过手性拆分剂扁桃酸进行拆分，得到单一的奥美拉唑S型异构体，后经酸水解，先制成钠盐，再经过镁离子交换制得埃索美拉唑镁。该法制得的产品对映体纯度尚可(ee值为99.8％)，但拆分收率较低(38％)，产品损失较大，生产成本较高，也不利于工业大生产。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，该制备方法具有产物纯度高、产率高，工艺简单、高效、环境友好、成本低等优点。

一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，包括以下步骤：

a、取5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐在碱性环境下得到具有(Ⅰ)结构的化合物；