[发明专利]磷酸左奥硝唑酯二钠杂质的精制方法

说明书

本发明属于化学药品制备领域，具体涉及一种磷酸左奥硝唑酯二钠杂质的精制方法。该方案经过乙酸乙酯两步精制后的磷酸左奥硝唑酯二钠杂质收率大于80％，纯度大于99.6％，且操作步骤少、成本节约，适用于大规模生产。

技术领域

本发明属于化学药品制备领域，具体涉及一种磷酸左奥硝唑酯二钠杂质的精制方法。

背景技术

磷酸酯化是一种常见的前体药物设计方法，可提高母体药物的水溶性、改善药代动力学性质、提高靶向性、减少药物毒副作用、增加药物稳定性等，在现代药物研发中得到了广泛的重视与应用。

磷酸左奥硝唑酯二钠正是依据这一原理开发得到的一种结构新颖的化合物，本品作为左旋奥硝唑的前提药物，其较奥硝唑具有显著的临床优势，近年来处于临床研究阶段，有潜力作为新一代的抗菌药物应用于临床。

研究表明，磷酸左奥硝唑酯二钠及其制剂在长期留样过程中易发生降解，形成微量杂质，限度可达2.5％左右，对磷酸左奥硝唑酯二钠原料的纯度及制剂的安全性有重要影响。目前，现有技术中没有关于该磷酸左奥硝唑酯二钠杂质并对应于式I精制方面文献报道。

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发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种磷酸左奥硝唑酯二钠杂质的精制方法，以提高磷酸左奥硝唑酯二钠杂质收率和纯度，降低粗品中杂质含量。

本发明的技术方案为用有机溶剂溶解磷酸左奥硝唑酯二钠杂质之后，用热乙醇、丙酮或石油醚作为析晶溶剂进行析晶。具体包括以下步骤：

加入乙酸乙酯，搅拌加热至50～75℃，体系澄清，滤除不溶物，加入析晶溶剂，在15～25℃下静置析晶8～18h，抽滤，乙醇洗涤，得白色固体，烘干。

所述析晶溶剂选自热乙醇、丙酮、石油醚，所述热乙醇为50～60℃的热乙醇。

粗品(纯度85％)经过一步析晶溶剂精制后的磷酸左奥硝唑酯二钠杂质收率在86.0％以上，纯度在90.0％以上。

所述乙酸乙酯体积：粗品质量＝5～10：1，单位：L/KG。

所述析晶溶剂：乙酸乙酯体积＝1：2。

所述析晶溶剂优选为50～60℃的热乙醇。

优选地，本发明的技术方案具体包括以下步骤：

乙酸乙酯体积：磷酸左奥硝唑酯二钠杂质粗品质量＝8：1，单位：L/KG，搅拌加热至70℃，体系澄清，滤除不溶物，加入热乙醇，热乙醇体积为乙酸乙酯的一半，在20℃下静置析晶16h，抽滤，乙醇洗涤，得白色固体，烘干。

进一步优选地，进行第一次精制后，再次精制。具体步骤为：

1)第一次精制，乙酸乙酯体积：磷酸左奥硝唑酯二钠杂质粗品质量＝8：1，搅拌加热至70℃，体系澄清，滤除不溶物，加入热乙醇，热乙醇体积为乙酸乙酯的一半，在20℃下静置析晶16h，抽滤，乙醇洗涤，得白色固体，烘干。

第二次精制步骤同上。

粗品(纯度85.0％)经过两步精制后的磷酸左奥硝唑酯二钠杂质总收率大于80.0％，纯度可以达到99.6％以上。

本发明取得了以下有益技术效果：

本发明经过精制处理后，使磷酸左奥硝唑酯二钠杂质纯度大大提高，操作步骤少、成本节约，生产工艺技术简单，解决了现有技术的不足，适用于实验室规模、中试规模及工业化大生产，经本发明方法得到的成品达到了ICH要求的高质量标准。由实施例可以看出，本发明方法精制后的磷酸左奥硝唑酯二钠杂质收率在86.0％以上，纯度在90.0％以上；两步精制后的磷酸左奥硝唑酯二钠杂质纯度最高可达到99.6％以上，单杂小于0.1％，高于用药标准。

具体实施方式

本发明不仅限于以下实施例。