[发明专利]一种博舒替尼中间体的合成方法

说明书

本发明涉及一种博舒替尼中间体的合成方法，所述方法包括间氨基苯酚与甲酸反应生成3‑甲酰胺基苯酚，再经苯环氯化反应生成2,4‑二氯‑5‑甲酰胺基苯酚，2,4‑二氯‑5‑甲酰胺基苯酚经酚羟基甲基化反应生成2,4‑二氯‑5‑甲酰胺基苯甲醚，再利用光照脱去甲酰基，生成2,4‑二氯‑5‑甲氧基苯胺。本发明反应条件温和、选择性好、收率高、中间体不用提纯、原料易得、绿色环保、简单高效、节能，降低了生产成本，改善了操作环境，操作简便，自动化程度高，特别易于实现工业化。

技术领域

本发明涉及化学技术领域，具体提供一种博舒替尼中间体的合成方法。

背景技术

博舒替尼(Bosutinib)化学名为4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉甲腈，是一种强效的蛋白激酶Scr/Ab1双重抑制剂，其抑制作用强于伊马替尼，既能抑制多种人肿瘤细胞中Src蛋白的自主磷酸化，还具有高效的抗增殖活性，可抑制CML细胞的增殖和存活。主要用于对包括伊马替尼(Imatinib)在内的其它治疗不耐受或有抵抗性的慢性期、加速期或急变期Ph染色体阳性CML患者，博舒替尼是很好的替代药物，不良反应在可接受范围内。经临床试验证实，博舒替尼对多种肿瘤有效，包括乳腺癌、前列腺癌等。

2,4-二氯-5-甲氧基苯胺是生产博舒替尼的关键中间体，现有的合成工艺路线如下：

现有的合成工艺中，第一步利用醋酸和醋酐的混合物进行乙酰化反应，醋酸沸点117.9℃，醋酐的沸点139.8℃，沸点相差很小而且比较高，难以回收套用，回收的成本也比较高；第四步利用浓盐酸脱乙酰基，产品还需要用氢氧化钠中和才能游离出来，从而产生大量的酸性高盐废水，增加了环保方面的压力。

由于现有生产工艺存在着诸多缺点，因此，我们需要开发一反应条件温和、绿色环保、简单高效，成本低廉的新方法合成2,4-二氯-5-甲氧基苯胺。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种博舒替尼中间体的合成方法，反应条件温和，绿色环保，无安全风险。

本发明所采用的技术方案是：

一种博舒替尼中间体的合成方法，所述方法包括以下步骤：

A1:间氨基苯酚与甲酸反应生成3-甲酰胺基苯酚；

A2:3-甲酰胺基苯酚进行苯环上氯反应生成2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚；

A3：2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚甲基化反应生成2,4-二氯-5-甲酰胺基苯甲醚；

A4:2,4-二氯-5-甲酰胺基苯甲醚，加入乙腈溶剂，置于光照条件下，脱去甲酰基，生成2,4-二氯-5-甲氧基苯胺。

优选地，步骤A1所用的催化剂为五氧化二钒、三氧化钼或三氧化钨，其重量为间氨基苯酚的1％-7％。

进一步优选地，步骤A1甲酸重量为间氨基苯酚的5-13倍。

进一步优选地，步骤A1的反应温度为50-100℃。

优选地，步骤A4所用的溶剂为乙腈，其重量为N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯)甲酰胺的5-10倍。

进一步优选地，步骤A4的反应温度为15-25℃，光照条件为254nm。

优选地，步骤A2苯环上氯反应所用试剂为氯气或磺酰氯或氯化钾或氯化钠。

进一步优选地，步骤A2苯环上氯反应所用试剂为氯化钾或氯化钠时，步骤A2还加入氧化剂双氧水，其物质的量为氯化钠或氯化钾的1.5-2.5倍。