[发明专利]HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂中间体及其合成方法、应用

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂中间体及其合成方法、应用，其中合成方法包括：以2,3‑二氯‑6‑甲氧基喹喔啉和羟脯氨酸甲酯盐酸盐为初始原料进行反应；以及萃取、干燥、过滤，得到所述(4R)‑4‑[(3‑氯‑7‑甲氧基‑2‑喹喔啉基)氧基]‑L‑脯氨酸甲酯甲烷磺酸；本发明通过选用2,3‑二氯‑6‑甲氧基喹喔啉和羟脯氨酸甲酯盐酸盐做初始原料，结合后续添加的反应物进行反应，最终合成(4R)‑4‑[(3‑氯‑7‑甲氧基‑2‑喹喔啉基)氧基]‑L‑脯氨酸甲酯甲烷磺酸，通过合理设置各原料的组分含量配比，可以有效提高产物纯度和收率；最终产物纯度高达99%，收率可达90%以上，有利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂中间体及其合成方法、应用。

背景技术

丙型病毒性肝炎，是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎，是严重的健康问题。HCV感染在相当大量的感染个体中引起慢性肝病，如肝硬变和肝细胞癌。几种病毒编码的酶是治疗干预的公认靶,包括金属蛋白酶(NS2-3)、丝氨酸蛋白酶(NS3)、解旋酶(NS3)和RNA依赖的RNA聚合酶(NS5B)。

2014年4月11日讯/生物谷BIOON/--默沙东(MerckCo)4月10日公布了公布了MK-5172(NS3/4A蛋白酶抑制剂)+MK-8742(NS5A抑制剂)治疗HIV和基因1型HCV。

MK-5172和MK-8742均属于非常有前途的新一类抗病毒药物。MK-5172是一种实验性HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂，MK-8742则是一种实验性HCV NS5A复制复合体抑制剂。此前，FDA于2013年10月授予MK-5172/MK-8742全口服方案突破性疗法认定。

本发明所涉及的产物4R)-4-[(3-氯-7-甲氧基-2-喹喔啉基)氧基]-L-脯氨酸甲酯甲烷磺酸正是MK-5172的重要中间体，目前现有的路线在CN103874414A中是通过2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉和BOC-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯反应，但是该路线反应步骤繁琐，反应时间较长，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂中间体及其合成方法、应用。

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种4R)-4-[(3-氯-7-甲氧基-2-喹喔啉基)氧基]-L-脯氨酸甲酯甲烷磺酸的合成方法，包括：以2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉和羟脯氨酸甲酯盐酸盐为初始原料进行反应；以及萃取、干燥、过滤，得到所述(4R)-4-[(3-氯-7-甲氧基-2-喹喔啉基)氧基]-L-脯氨酸甲酯甲烷磺酸。

进一步，所述反应包括：将2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉和羟脯氨酸甲酯盐酸盐加入反应釜中，再加入三乙胺和THF，然后加入DCC和HOBT作为缩合剂，并升温到25-30℃进行反应，得到反应物。

进一步，反应的反应式为：

进一步，2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉与羟脯氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比值为1:1.05-1.2。

进一步，2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉与三乙胺摩尔比值为1:1.05-1.2。

进一步，2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉与DCC、HOBT的摩尔比值1:1.1-1.25:1.1-1.25。

进一步，所述萃取包括：在反应物中加水，然后用乙酸乙酯萃取，得到萃取物。

进一步，所述干燥包括：对得到的萃取物用无水硫酸钠进行干燥，得到干燥物。