[发明专利]一种氨磷汀-金属离子-透明质酸纳米复合物

说明书

本发明公开了一种以金属离子为配位中心，以透明质酸及其衍生物为载体材料，包载亲水药物氨磷汀的纳米复合物，属于药物制剂技术领域。该纳米复合物制备简单，生物相容性好，可以解决氨磷汀纳米制剂存在的包封率低、载药量低和体内半衰期短的问题。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种以金属离子为配位中心，以透明质酸及其衍生物为载体材料，包载亲水药物氨磷汀的纳米复合物。

背景技术

目前，放疗已成为诸多恶性肿瘤综合治疗的重要方法，但电离辐射在抑制肿瘤细胞的同时，也会造成正常组织的放射性损伤，从而引起严重的毒副作用。而氨磷汀(AMI，WR-2721)是目前市场上使用最为普遍且效果最为明确的抗辐射药物，对正常组织具有选择性保护作用，广泛应用于肿瘤放化疗。

氨磷汀是一种含有硫代磷酸根的前体药物，其活性代谢产物称为WR-1065，是氨磷汀的硫代磷酸根去磷酸化后释放的含硫末端的化合物。药物进入生物体内后，通过与体内的碱性磷酸酶作用，将其磷酸根与WR-1065的化学键断裂后，释放WR-1065。进入细胞后的WR-1065作为含巯基的抗氧化剂可以清理ROS组分，降低烷基化试剂与DNA双链的链内交联，减少铂类化疗药物与DNA的加成产物。

然而研究发现，氨磷汀在患者首次注射后的2小时内几乎被完全清除，同时多次给药也使患者发生副作用的频率增高，且更为严重。由于氨磷汀是水溶性药物，使用常规制备方法难以将其做成纳米制剂，且存在包封率低、载药量低和半衰期短等问题。因此，如何延长氨磷汀在体内的半衰期，提高其纳米制剂的载药量和包封率，并降低其毒性成为目前该领域研究的难题。

透明质酸是由D-葡萄糖醛酸及N-乙酰氨基葡萄糖通过1→4糖苷键连接组成的天然阴离子粘多糖，具有可降解性，生物相容性好，无毒性。透明质酸骨架上含有大量的羧基和氨基，易于对其进行功能性结构修饰，已被广泛研究用于药物载体的制备。

基于上述氨磷汀面临的纳米制剂制备难题及透明质酸的优良特性，我们利用金属离子与羧基、磷酸根及氨基的配位络合作用，设计了一种以透明质酸为载体，以金属离子为配位中心，将氨磷汀包载于载体材料中，以提高氨磷汀的包封率和载药量，并延长其在血液中的半衰期。

发明内容

鉴于上述的背景，本发明的目的在于提高亲水性药物氨磷汀的包封率和载药量，延长其体内半衰期，降低其毒副反应，为此我们提供一种以金属离子为配位中心，以透明质酸及其衍生物为载体材料，包载氨磷汀的纳米复合物。

为实现上述发明目的，上述的药物载体包括但不限于透明质酸、聚乙二醇修饰的透明质酸、多肽修饰的透明质酸。

上述的金属离子包括但不限于铁离子、镁离子、锌离子、铜离子。

上述的络合物的平均粒径为30–100nm。

本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：

1、氨磷汀-金属离子-透明质酸纳米复合物的包封率(90％)和载药量(15％)高，而将氨磷汀包裹于脂质体或聚合物纳米粒等常规纳米制剂中，其包封率低于20％，载药量低于5％。

2、氨磷汀-金属离子-透明质酸纳米复合物可以显著延长氨磷汀的体内半衰期。

3、本发明中纳米复合物制备方法简单，载体材料和金属离子来源广泛，易于实现工业化生产。

附图说明

图1为透明质酸-锌离子-氨磷汀纳米复合物在大鼠体内的药动学参数

具体实施方式

本发明以下面的实施例予以示范阐明，但本发明不受下述实施例所限制。

实施例1