[发明专利]一种治疗乙型肝炎的药物组合物、其制备方法及用途

说明书

本发明涉及一种治疗乙型肝炎的药物组合物。该药物组合物包含乙肝表面抗原或其片段、乙肝核心抗原或其片段、寡聚脱氧核苷酸和聚山梨酯80。所述药物组合物不含糖，组成成分简单，无铝佐剂导致的不良反应，抗原稳定性好，在长期稳定性实验中表现出良好的保存效果，可满足疫苗的生产、存储和使用需要，适合治疗性乙肝疫苗的大规模生产使用。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种治疗乙型肝炎的药物组合物。

背景技术

乙型肝炎病毒(HBV)感染是世界范围的严重公共卫生问题之一。HBV感染是导致慢性乙型肝炎、肝硬化和肝细胞癌的重要原因(Fattovich G.J.Hepatol.2008；48：335-352)。临床治疗慢性HBV感染的常用药物主要有核苷类似物和干扰素。核苷类似物无法完全清除肝细胞内的cccDNA，且长期使用易导致耐药突变株的出现以及停药后反弹(Kwon H，LokAS.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2011；8：275-284)。干扰素不适合用于无症状的HBV携带者，在慢性HBV患者中，使用半年后HBeAg血清学转换发生率仅33％，而且干扰素副作用较大也限制其应用(Tang SX，Yu GL.Lancet 1990；335(8684)：302)。

目前广泛应用的乙肝蛋白疫苗通过诱导体液免疫，产生保护性中和抗体，达到预防的目的。大量的研究发现中和抗体仅能够消除胞外病毒颗粒，而清除胞内感染的病毒则主要依赖特异性的细胞免疫反应，辅助性T细胞、CD4+T细胞产生的IFN-γ等Th1型细胞因子，尤其是病毒特异性的杀伤性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)来清除(ChinR，Lacamini S.Rev Med Viorl.2003：13(4)：255-72)。细胞免疫反应的强弱直接决定着乙肝的预后。因此，理想的治疗性乙肝疫苗需要同时诱导特异性的体液免疫和细胞免疫，突破乙肝的免疫耐受。

CN104043120B提供了一种治疗性乙肝疫苗，其包括乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝核心抗原(HBcAg)、寡聚脱氧核苷酸(CpG)，可以突破乙肝的免疫耐受，用于病毒性乙型肝炎，尤其是慢性乙型肝炎的治疗。其中，CpG寡核苷酸可通过TLR9信号通路有效引发哺乳动物免疫反应，促进全身或局部黏膜抗微生物作用，诱导机体产生更快速、更强烈、更有亲和力和更持久的体液和细胞免疫应答，是一种效果显著的免疫佐剂。

传统的乙肝疫苗通常含有氢氧化铝作为佐剂，铝佐剂还能使抗原吸附在其上以减少抗原分子间的相互作用，从而增加抗原的稳定性。但是铝佐剂也有一些不足之处。例如，接种含铝佐剂的疫苗会导致一些不良反应，如红斑、皮下结节、接触性超敏、肉芽肿、肌筋膜炎等。使用CpG佐剂避免了氢氧化铝佐剂的上述不良反应。同时实验出人意料地发现，添加糖类，如蔗糖，并未起到对抗原的保护作用，反而降低了抗原的稳定性，因此如何进一步提高疫苗的抗原稳定性是需要解决的问题。

发明内容

本发明的目的是在现有技术基础上，进一步提供一种抗原稳定性更好的用于治疗乙型肝炎的药物组合物，其在不含氢氧化铝等铝佐剂，且不含糖类的情况下，抗原稳定性好，适合治疗性乙肝疫苗的规模化生产和应用。

为实现上述目的，本发明提供了一种治疗乙型肝炎的药物组合物，所述药物组合物包含乙肝表面抗原或其片段、乙肝核心抗原或其片段、寡聚脱氧核苷酸、磷酸盐缓冲剂和聚山梨酯80。

其中，所述乙肝表面抗原或其片段、乙肝核心抗原或其片段、寡聚脱氧核苷酸与聚山梨酯80的重量比为2:1:8～40:7.2～40，优选为2:1:8～40:12～20，进一步优选为2:1:8:12、2:1:20:15或2:1:40:20，进一步优选为2:1:20:15。

优选地，所述聚山梨酯80的浓度为0.03g/100ml(0.03％)至0.1g/100ml(0.1％)，优选为0.05g/100ml(0.05％)。