[发明专利]一种制备AZD4547的方法、中间体及中间体的制备方法

说明书

本发明提供一种AZD‑4547的制备方法，包括如下步骤：(1)制备第一中间体2‑氰基‑5‑(3,5‑二甲氧基苯基)‑3‑氧代戊酸乙酯；(2)以第一中间体为原料制备第二中间体5‑[2‑(3,5‑二甲氧基苯基)乙基]‑1H‑吡唑‑3‑胺；(3)含碱的有机溶剂中，第三中间体4‑((3S，5R)‑3,5‑二甲基哌嗪基‑1‑基)苯甲酰氯与第二中间体反应制备得到AZD‑4547。该方法原料易得，工艺简洁，反应条件温和，操作方便，收率高，成本低，易于工业化生产。本发明还提供制备AZD‑4547的中间体2‑氰基‑5‑(3,5‑二甲氧基苯基)‑3‑氧代戊酸乙酯及其制备方法。

技术领域

本发明涉及有机合成和原料药的制备技术领域，具体涉及一种制备AZD4547的方法、中间体及中间体的制备方法。

背景技术

AZD4547是由阿斯利康公司研发的选择性FGFR(fibroblast growth factorreceptor，成纤维生长因子受体)抑制剂，用于治疗FGFR高表达的胃癌、食管癌、乳腺癌和非小细胞肺癌，目前正处于Ⅲ期临床研究阶段。其化学结构如式I所示：

目前AZD4547的制备主要包括以下方法：(WO 2008075068,26June 2008)合成路线如式II所示。

该方法以3,5-二甲氧基苯甲醛(2)为起始原料，经羟醛缩合、氢化还原、酯化反应合成3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸乙酯(5)，在氢化钠存在下，5与乙腈反应合成5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-羰基-戊腈(6)，6与水合肼环合得到5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺(7)，(7)再与4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酸乙酯(9)反应生成酰胺，最终合成AZD4547，该方法的总收率为12.2％。

该路线采用危险的试剂，氢化钠以及三甲基铝，而氢化钠与三甲基铝的引入导致了操作困难、工业生产中比较危险等缺点，一定程度上制约了AZD4547工业化生产。

因此，需要针对现有技术中所存在的缺陷，对现有技术加以改进，提供一种原料易得、工艺简洁、操作方便、收率更高的制备方法，以降低成本。

发明内容

针对现有技术的缺陷，本发明提供一种AZD-4547的制备方法，该方法原料易得，工艺简洁，操作方便，收率高，成本低，易于工业化生产。

本发明还提供制备AZD-4547的中间体及中间体的制备方法。

本发明是通过以下技术方案来实现的：

本发明AZD-4547的制备方法的制备路线如式III所示：

一种AZD-4547的制备方法，包括如下步骤：

(1)制备第一中间体，即式6的化合物2-氰基-5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代戊酸乙酯；

(2)以第一中间体为原料制备第二中间体，即式8的化合物5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-胺；

(3)含碱的有机溶剂中，第三中间体即式13的化合物4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酰氯与第二中间体反应制备得到式1的化合物N-(5-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(3R，5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(AZD-4547)。

步骤(1)所述第一中间体，即式6的化合物2-氰基-5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代戊酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：

a.在有机溶剂中，式2的化合物3,5-二甲氧基苯甲醛与丙二酸或乙酸反应制备得到式3的化合物3-(3,5-二甲氧基苯基)丙烯酸。