[发明专利]聚氧乙烯基Bola非离子表面活性剂及其合成方法

说明书

本发明公开了一种聚氧乙烯基Bola非离子表面活性剂及其合成方法，其是由双烯酸二元醇二酯环氧化产物与聚乙二醇反应得到，这种表面活性剂结合了聚氧乙烯基表面活性剂的温和无刺激、易生物降解、环境友好的优点，还具备了Bola表面活性剂的优异性能，实验证明相比于现有的注射用增溶辅料，本发明的致溶血作用明显减弱，具有更高的安全性，而增溶活性还有所提高，是一种生物相容性良好表面活性剂，可广泛应用于药用注射剂的增溶辅料，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种注射用药用增溶辅料的制备，确切地说是一种聚氧乙烯基Bola非离子型表面活性剂及其合成方法。

背景技术

表面活性剂能在水溶液中形成胶束，并能定向吸附于两相界面上，降低界面(表面)张力，可起增溶、乳化、湿润、浸透和分散等多种作用，并且表面活性剂用量少(一般为百分之几到千分之几)，被称为“工业味精”。广泛应用于医药、食品、化妆品等诸多领域。

在医药行业中，对于液体制剂特别是注射剂，为了增加难溶性药物成分的溶解度，必须加入以聚山梨酯80(Tween 80)为代表的表面活性剂作为增溶辅料，以改善主药的成药性、注射剂的澄明度及稳定性。一般认为这类非离子表面活性剂相对于阳离子、阴离子和两性表面活性剂是安全的，被广泛用于中药制剂、化学药物和生物制品的注射剂，在制药工业中具有重要的价值，各国药典对其均有收载。但随着各国对药品不良反应监测及报告制度的完善，近年来，临床上出现了大量严重的中药注射剂不良事件，国外也有由于Tween 80引起不良反应的报道，使得Tween 80质量及安全性的研究受到广泛关注。随着研究的不断深入，实验证明以Tween 80为代表的非离子表面活性剂并非完全惰性，仍有一定的毒性和药理作用，最主要的是对红细胞的稳定性的影响，可引发溶血、类过敏和休克等严重不良反应。而毒性的来源并非由于过氧化物、有机溶剂残留、油酸纯度等微量杂质所引发，而是来自于其自身主成份的结构特性。不同于化学药物可以通过成盐、结构改造等手段改善其水溶性，中药注射剂成分复杂，添加增溶辅料是保证其成药性的唯一手段，不解决增溶辅料的安全性问题，就不能解决中药注射剂的安全性问题。因此，设计合成安全性及增溶性优于Tween 80的新型表面活性剂是目前制药工业的急切需求。

1951年，Fuoss把疏水链两端各连一个离子基团的分子称为Bolaformelectrolyte，从此，“Bola”成为这种特殊结构两亲分子的代称。与传统的表面活性剂相比，Bola型表面活性剂降低水表面张力的能力不是很强。这可能是因为Bola型表面活性剂具有两个亲水基，表面吸附分子在溶液表面将采取U型构象，即两个亲水基伸入水中，弯曲的疏水链伸向气相。于是构成溶液表面吸附层的最外层是亚甲基；而亚甲基降低水的表面张力的能力弱于甲基，所以，Bola型表明活性剂降低水的表面张力的能力较差。而发明人在对比研究了现表面活性剂的表面张力与溶血性的关系中发现，表面张力与溶血性呈负相关，提示发明人可通过设计合成一类Bola型表面活性剂，其表面张力较大不易导致溶血而又能在水中形成胶束可起到增溶作用，这是一条解决目前增溶辅料所引发的严重不良反应问题的可行途径。

目前，报道的Bola型表面活性剂主要有以下几类：

(1)阳离子型Bola表面活性剂

公开号CN102240521A公开了烷基二元醇与环氧氯丙烷反应制备烷基二元醇二缩水甘油醚中间体，再由该中间体与三甲胺盐酸盐反应制备得到阳离子型Bola表面活性剂，结构如下：

公开号CN104492341A公开了一种α,ω-二氯丙基聚硅氧烷或α,ω-二氯甲基聚硅氧烷与N-甲基咪唑、N-甲基吡咯烷或吡啶等反应制备的Bola离子液体型有机硅表面活性剂，结构如下：

公开号CN105688741A公开了一种以烷基二胺为亲酯链，氨基酸为亲水端的氨基酸型Bola表面活性剂。合成过程历经Boc保护、酰胺化、脱Boc保护三个步骤，结构如下：