[发明专利]局部给药的葛林佐胺等药物组合物

说明书

本发明提供制备有效剂量的葛根素和有效量的多佐胺或布林佐胺或前列腺素如拉坦前列素、他氟前列素等或和有效剂量的保水或润湿剂或抗干眼症药物组合物，及在制备预防或治疗人或哺乳动物的眼内压或眼内压升高、青光眼、眼底病、视神经保护、干眼症或干眼病或干眼综合征的眼用药物等的药物上的应用，本发明药物具有更好的疗效或更低的副作用或更好的治疗顺应性或更好的治疗模式。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供预防或治疗眼内压升高、青光眼、眼底病，如视网膜动静脉阻塞、视神经萎缩，干眼病，保护视神经，炎性皮肤疾病等治疗等的和有效剂量的葛根素或其药学上可接受的盐或其溶剂化合物和有效量的多佐胺或布林佐胺或前列腺素如拉坦前列素、他氟前列素等或其药学上可接受的盐等的药物组合物和用途。

背景技术

青光眼(glaucoma)是一组视神经疾病，包括视网膜神经节细胞损失，是全球第二大致盲性眼病，如不及时采取治疗，会造成视野缺损或全部丧失，导致失明，是不可逆性盲的最主要原因。青光眼发病迅速，危害性大，病理性眼内压(IOP)增高是青光眼患者最重要的危险因素，IOP越高，视神经损伤的可能性越大。眼灌注压的波动和由此导致的血流波动可能导致在青光眼患者观察到的对视网膜和视神经的损伤。虽然看起来患有青光眼的人具有不足的视网膜血流的自调节，但不清楚青光眼、眼内压和视网膜血流异常之间的关联。在中国，青光眼已经成为严重危害人们身心健康的常见眼病之一，但发病的确切机制尚未明确。(周伟.青光眼药物治疗的新动向[J].现代实用医学,2015,27(09):1122-1125.)。文献还报道，原发性开角型青光眼(primary open angle glaucoma,POAG)患者焦虑、抑郁状况加重，生活质量明显降低(谭钢,邵毅,刘二华.开角型青光眼药物对患者身心健康的影响[J].国际眼科杂志,2013,13(01):149-152.)。

眼内高压还包括眼内压异常高，但没有视神经损伤且在视野检查时青光眼的迹象不明显的病症。眼内高压可能是因为，例如，外伤性前房积血、眼眶水肿、手术后粘弹性保留(postoperative viscoelastic retention)、眼内发炎、皮质类固醇使用、瞳孔阻滞、或特发性原因。

一些研究者在大量的临床实践中发现，即使青光眼IOP范围被控制在正常范围之内，仍有30％的青光眼患者视神经受损，甚至失明。这说明青光眼疾病的复杂性和难治性，并不能简单从降低眼内压来衡量。不少学者的进一步研究发现，青光眼的发病机制很可能是视网膜神经节细胞的凋亡，而引起这种细胞凋亡的因素有很多，例如：一氧化氮、内皮素、神经营养因子剥夺、兴奋毒素谷氨酸等。近几年来，又有学者认为青光眼是一种中枢神经发生退变的疾病，直接损伤视网膜神经节细胞，继而又损伤周围其他未受到直接损害的视网膜神经节细胞导致细胞，死亡。

目前在临床上使用的治疗青光眼药物有：肾上腺素β受体阻断剂包括噻吗洛尔、卡替洛尔(carteolol、美开朗)、左布诺洛尔(levobunolol、贝他根)、美替洛尔(metipranolol、倍他舒)和倍他洛尔(betaxolol、贝特舒)滴眼液,作用机制是减少房水生成。但肾上腺素β受体阻断剂长期应用可发生眼底黄斑病变(符绍兰.青光眼患者长期应用β-受体阻滞剂点眼所致的眼底改变[J].国外医学.眼科学分册,1985(03):185.)。

碳酸酐酶抑制剂：包括乙酰唑胺(acetazolamide、Diamox)片剂、多佐胺(dorzolamide)、布林佐胺(brinzolamide、派立明)滴眼液,作用机制是减少房水生成。缺点是全身副作用较多，如钾耗竭、胃部不适、腹泻、剥脱性皮炎、酸中毒、四肢麻木等，过敏者禁用。

前列腺素衍生物已上市的包括拉坦前列素(latanoprost,适利达)、贝美前列素(bimatoprost,卢美根)、曲伏前列素(travoprost,苏为坦)和乌诺前列酮(unoprostoneiso-propyl)滴眼液等,以拉坦前列素为代表，作用机制是增加房水经葡萄膜巩膜途径外流。这类药物常出现视力模糊、烧灼痛、刺痛、结膜充血、短暂点状角膜糜烂和导物感等不良反应。某些患者还会出现虹膜的棕色色素沉着。