[发明专利]一种磺酰胺类化合物及其制备方法和应用

说明书

一种磺酰胺类化合物及其制备方法和应用，以EGFR、VEGFR‑2和FGFR1三种激酶为靶标，以查尔酮为先导物，将查尔酮结构中的α，β‑不饱和羰基共轭结构跃迁为苄基苯基酮结构母核，去除α，β‑不饱和羰基共轭结构的母核，所设计的化合物不会与体内谷胱甘肽的硫醇发生亲电反应，最大程度上保留了查尔酮本身的药效结构特征与生物活性。在苄基苯基酮结构母核的基础上引入磺酰胺基团，合成了一系列磺酰胺类化合物。通过活性筛选发现同时抑制三种受体酪氨酸激酶的多靶标抑制剂。激酶筛选试验表明大部分化合物都具有较好激酶抑制活性，肿瘤细胞增殖试验表明大部分化合物都具有较强的肿瘤细胞增殖抑制活性，能够应用在制备抗肿瘤药物中。

技术领域

本发明涉及一种磺酰胺类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

天然产物作为新药发现的先导化合物越来越引起药学家的兴趣。查尔酮是一种重要的黄酮类活性天然产物，其结构为1,3-二苯基-2-丙烯基-1-酮，广泛存在于甘草、红花等药用植物中。研究证实查尔酮具有抗真菌、抗炎、抗肿瘤等广泛的生物活性，其中抗肿瘤活性主要是基于对受体酪氨酸激酶(Receptor Tyrosine Kinases，RTKs)的选择性抑制。RTK在肿瘤发生、发展过程中发挥关键的作用，特别体现在肿瘤细胞的恶性增殖、迁移、分化和代谢过程中。其中，EGFR、VEGFR-2和FGFR1三种RTKs的表达异常与多种肿瘤的发生、发展密切相关，这三种RTK的活性已经成为抗肿瘤药物研究的有效靶标。尤为重要的是，这三种RTKs具有高度保守的一级序列和三维结构，其配体结合位点和酪氨酸激酶催化区域也高度相似，使得设计同时针对这三种RTKs的多靶标抑制剂成为可能，也有利于解决单靶标抑制剂易出现耐药性的缺陷。

发明内容

本发明的目的在于提供一种磺酰胺类化合物及其制备方法和应用。

为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：

一种磺酰胺类化合物，该化合物的结构式如下：

其中，R₁为4-OCH₃或H，X为3-CF₃、2-F、3-F、4-Br、4-OCH₃、3-Cl-4-F或3-Cl-4-Cl。

本发明进一步的改进在于，R₁和X具体如下：

一种如上所述的磺酰胺类化合物的制备方法，R₁为4-OCH₃，R₂为3-Cl-4-F时，制备过程如下：

将N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基)苯磺酰胺溶于无水二氯甲烷中，搅拌均匀，搅拌下加入重铬酸吡啶嗡盐，室温反应12h后过滤，柱层析分离，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧乙基)苯磺酰胺。

本发明进一步的改进在于，N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基)苯磺酰胺通过以下过程制得：

将N-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基苯磺酰胺溶于无水四氢呋喃中，在冰浴条件下滴加正丁基锂的正己烷溶液，滴加完成后，继续搅拌均匀，再加入对甲氧基苯甲醛的无水四氢呋喃溶液，冰浴条件下继续搅拌反应，待反应完全后，进行后处理，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基)苯磺酰胺。

本发明进一步的改进在于，N-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基苯磺酰胺通过以下过程制得：将氯乙酰3-氯-4-氟苯胺和三乙胺溶于无水二氯甲烷中，搅拌均匀，冰浴条件下，滴加2-甲基苯磺酰氯的无水二氯甲烷溶液，滴加完成后，升温至室温反应，待反应完全后，进行后处理，得到N-(3-氯-4-氟)-2-甲基苯磺酰苯胺。