[发明专利]一种阿哌沙班中间体及其制备方法

说明书

本发明实施例公开了一种阿哌沙班中间体及其制备方法，所述制备方法包括：中间体2的制备、中间体3的制备、中间体4的制备、中间体5的制备、以及阿哌沙班关键中间体5,6‑二氢‑3‑(4‑吗啉基)‑1‑[4‑(2‑氧代‑1‑哌啶基)苯基]‑2(1H)‑吡啶酮的制备。本发明提供的阿哌沙班中间体5,6‑二氢‑3‑(4‑吗啉基)‑1‑[4‑(2‑氧代‑1‑哌啶基)苯基]‑2(1H)‑吡啶酮及其制备方法，操作简单，反应条件温和，对设备要求低，更容易放大生产，收率高，并且本申请的产品通过结晶的方法得到，纯度大于99％。

技术领域

本发明涉及化工领域，具体涉及一种阿哌沙班中间体及其制备方法。

背景技术

阿哌沙班(Apixaban)，化学名为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，CAS号为503612-47-3。阿哌沙班是一种强效、口服有效的可逆、直接、选择性的Xa因子活性位点抑制剂，具有抗栓作用，可预防动脉及静脉血栓，2011年获欧盟批准上市，2013年正式在中国上市，它展现出了具有很大的市场竞争力及潜力。

目前市场中，对于阿哌沙班的合成工艺不少，但是绝大部分工艺路线都是通过其关键中间体5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮进行合成的，因此，对于该阿哌沙班中间体的合成研究至关重要。

原研专利WO2003049681以对硝基碘苯为起始原料，通过5-溴戊酰氯得到中间体1-2，然后关环得到中间体1-3，经过五氯化磷氯代得到化合物1-4，在与吗啉反应并消去HCl后得到化合物1-5，最后通过与2-哌啶酮偶联得到5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮，此工艺起始原料比较昂贵，使得成本高昂。

专利CN101967145公开了一种一锅法合成5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮的方法，该方法仅是节省了中间体2-2的分离，但是对于工艺存在的问题并不能很好的解决。

专利文献CN101967145等公开了一种方法，以对硝基苯胺为起始原料，经过酰胺化环合后，五氯化磷氯代消除，硫化钠还原后再次酰化环合，最终得到5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮，此方法由于硝基的钝化原因，使得整体收率偏低。

专利CN110143914以对氯苯胺为起始原料，经过酰化环合，氯代后，与吗啉反应并消除氯化氢，在2-哌啶酮偶联得到5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮。

专利CN103626689通过苯胺为起始原料，酰化环合后，经过硝化上硝基，五氯化磷氯代消除，硫化钠还原后再次酰化环合，最终得到5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮。但是此方法中有硝化反应，有剧烈放热，过程比较危险，不适合工业化生产。

专利CN104030972以对二苯胺为原料，经过双边酰化环合后，五氯化磷单边氯代，再与吗啉反应消除后得到5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮，此方法氯代的选择性是个关键的问题，导致收率不稳定。

综上所述，现阶段制备阿哌沙班中间体5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮的合成方法大致相同，这些类似工艺都存在许多相同的问题和缺陷：反应重复性差；后处理工艺比较繁琐；工艺对于设备的要求高；起始物料贵，成本高等。

发明内容

为此，本发明实施例提供一种阿哌沙班中间体及其制备方法，以解决现有技术中反应重复性差，后处理工艺比较繁琐，工艺对于设备的要求高，起始物料贵，成本高等问题。