[发明专利]一种小分子含硫杂环化合物

说明书

本发明涉及一种含硫的杂环化合物，其特征在于：为由如下结构式所示的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氘代同位素衍生物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药；该化合物可作为ROCK激酶抑制剂，包含这类抑制剂的组合物，特别是药物，以及这些抑制剂在治疗和预防疾病方面的用途。更具体地，这些化合物可用于治疗眼部疾病(如青光眼和视网膜疾病)。

技术领域

本发明涉及小分子化合物领域，具体地，涉及一种小分子含硫杂环化合物及其用于治疗青光眼的应用。

背景技术

Rho-相关的卷曲螺旋型蛋白激酶(ROCK)，属于丝氨酸-苏氨酸激酶的AGC(PKA/PKG/PKC)家族。已经描述了ROCK的两种人同种型，ROCK-I(也被称作p160ROCK或ROKβ)和ROCK-II(ROKα)是大约160kDa蛋白，其含有一个N-端Ser/Thr激酶结构域，继之以一个卷曲螺旋结构、一个普列克底物蛋白同源性结构域和在C-端处的一个富含半胱氨酸的区域(Multifunctional kinases in cell behaviour.Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2003(4):446-456)。

Rho属于小分子单聚体GTPase超家族，是Ras超家族的哺乳动物基因同系物，通过其下游最主要的效应分子Rho激酶(Rho-associated coiled-coil containing proteinkinase，ROCK)，来调节细胞肌动蛋白骨架的重组，从而广泛参与细胞有丝分裂、细胞骨架调整、平滑肌细胞收缩、神经再生、肿瘤细胞浸润、细胞凋亡的调节等一系列生物学过程。Rho/ROCK激活后可以作用于多种底物，从而产生生物学过程。最主要的两种底物是肌球蛋白轻链(MLC)和肌球蛋白轻链磷酸酶(MLCP)，MLC的磷酸化水平是决定平滑肌收缩程度的一个重要因素。肌球蛋白轻链激酶(MLCK)磷酸化MLC的Ser-19位点，导致平滑肌收缩；MLCP的抑制可以使MLC的磷酸化和平滑肌的收缩进一步增强。ROCK被激活以后，本身可以将MLC磷酸化而发生肌丝收缩作用；同时也能将MLCP磷酸化，使MLCP失活，导致细胞胞浆内MLC磷酸化程度增高，间接促进肌丝收缩。

在动物模型中Rho激酶活性的抑制展现出治疗人类疾病的多种益处，包括心血管疾病如肺动脉高压、高血压、动脉粥样硬化、心脏肥大、高眼压、脑缺血、脑血管痉挛等，和中枢神经系统病症如神经元变性等，以及肿瘤。研究表明ROCK表达和活性在自发性高血压大鼠中有所升高，说明其与这些动物高血压的发生具有关联(Involvement of Rho-kinasein hypertensive vascular disease:a novel therapeutic target inhypertension.FASEB J.,2001,15(6):1062-4)。ROCK抑制剂Y-27632可使三种大鼠高血压模型(自发性高血压、肾性高血压、醋酸脱氧皮质酮盐型高血压)中的血压显著降低，而对对照大鼠的血压作用较小(Calcium sensitization of smooth muscle mediated by aRho-associated protein kinase in hypertension[J].Nature,1997,389(6654):990-4)。也有研究表明ROCK抑制剂对肺动脉高压具有较好的作用(Acute vasodilator effectsof a Rho-kinase inhibitor,fasudil in patients with severe pulmonaryhypertension.Heart,2005:91(3):391-2)。