[发明专利]3-(4-苯基-1H-2-咪唑基)-1H-吡唑类化合物、制备方法及其应用

说明书

本发明涉及一种3‑(4‑苯基‑1H‑2‑咪唑基)‑1H‑吡唑类化合物、制备方法及其应用，属于药物化学和药物治疗学领域。本发明提供的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备与肿瘤有关疾病的药物方面的应用，特别是在制备与Aurora A激酶特异性抑制剂方面的应用。

技术领域

本发明属于药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一种吡唑并咪唑类化合物。本发明还涉及该类化合物的制备方法以及含有它们的药物组合。

背景技术

随着分子生物学、肿瘤病理学、细胞生物学、肿瘤基因学等研究的不断深入，当前基于肿瘤关键分子通路及细胞有丝分裂中调节因子的治疗机制，已引起广泛的兴趣。

在整个细胞周期中有丝分裂控制母细胞分裂成具有相同染色体和细胞质的两个子细胞。染色体的分离是一个复杂的过程，并涉及双极有丝分裂纺锤体的形成以及染色体分离。考虑到有丝分裂的复杂性，目前已经确定了多个检查点系统以确保一个合适的协调性。有丝分裂的整个进程取决于三种调节机制：蛋白质定位，蛋白酶解和几种丝氨酸/苏氨酸激酶的调节，这种激酶被称为有丝分裂激酶。其中Aurora激酶就是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在有丝分裂进展的多个步骤中是重要且不可或缺的。Aurora激酶家族人为的分为Aurora-A、Aurora-B、Aurora-C三种亚型，Aurora激酶家族的三个成员在哺乳动物细胞中具有高度同质性。作为有丝分裂的调节器而言，Aurora激酶的缺失会造成有丝分裂纺锤体组装以及染色体分离失败，随后导致遗传不稳定性显着增加，并且肿瘤发生率显著提高。通常在许多人类癌症中都能够检测到极光激酶的过度表达或扩增，例如人慢性髓原白血病(K562细胞)、结肠癌(HCT116细胞)、乳腺癌、卵巢癌、胃癌/胃肠癌和其他肿瘤，并且与愈后不良有着密切的关系。

研究提出，治疗癌症的一种方式就是让Aurora激酶抑制剂与目前常用的抗癌疗法结合。联合治疗能够增加抗肿瘤治疗的敏感性，从而能够更好的治疗癌症。在Aurora激酶抑制剂研究的进程中究竟是研究靶向单一的Aurora激酶抑制剂还是可以同时作用于三种亚型甚至是作用于多个靶点的抑制剂以达到最佳的癌症治疗效果，目前还没有明确的解释。基于Aurora激酶在有丝分裂中所起到的重要作用，Aurora激酶抑制剂的研发前景十分乐观，有望在众多抗肿瘤药物中脱颖而出。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种3-(4-苯基-1H-2-咪唑基)-1H-吡唑类化合物，该类化合物具有良好的Aurora A激酶抑制活性，能有效抑制Aurora激酶的表达，对人慢性髓性白血病细胞K562和人结肠癌细胞HCT116抑制活性较好，其抑制率显著高于阳性对照药物。

本发明的另一目的是提供一种上述化合物的制备方法。

本发明的第三目的是提供一种上述化合物在药物方面的用途。

本发明的技术方案如下：

式I所示的化合物、异构体，或其药学上可接受的盐，

其中，

R¹代表取代或非取代的杂脂环基，其取代基选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、苯基、羟基或卤素；

R²代表苯基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯丙酰基、芳杂环、取代苯基、取代苯甲酰基、取代苯乙酰基、取代苯丙酰基或取代芳杂环，所述的取代苯基、取代苯甲酰基、取代苯乙酰基、取代苯丙酰基或取代芳杂环可任意地由下述取代基单取代或多取代：C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、-S(＝O)₂-R³、氰基、羟基、硝基或卤素；