[发明专利]一种那布卡辛的合成方法

说明书

本发明公开了一种那布卡辛的合成方法，属于化合物制备技术领域，包括以下步骤：(1)在有机溶剂和催化剂存在的条件下，化合物1与草酰氯反应生成化合物2；(2)在有机溶剂和碱存在的条件下，化合物2与N,O‑二甲羟胺盐酸盐反应生成化合物3；(3)化合物3与格氏试剂反应生成那布卡辛。本发明以化合物1为原料，通过先合成韦伯酰胺，然后将韦伯酰胺与格氏试剂反应即可制备得到那布卡辛，路线短，收率高，成本低，操作简单，适宜工业化生产。

技术领域

本发明属于化合物制备技术领域，具体涉及一种那布卡辛的合成方法。

背景技术

那布卡辛(Napabucasin)，化学名2-乙酰基-4H,9H-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，是由波士顿生物制药技术公司(Boston Biomedical，BBI)开发的国际首创癌细胞干性抑制剂(该药物已被日本住友制药(Dainippon Sumitomo Pharma)以26.3亿美元收购)，能同时抑制多个关键的癌细胞“干细胞性”途径，直接作用与恶性肿瘤干细胞和成熟的癌细胞，属于 STAT3抑制剂，目前该药正在进行治疗结肠癌和直肠癌的临床Ⅲ期研究。

那布卡辛现有的合成方法主要有以下5种：1)以邻苯二甲酸酐为起始原料，与2-呋喃锂偶合后，再经还原后进一步偶合以及乙酰化形成萘并[2,3-b]呋喃环，再经氧化得目标化合物，该合成路线所用试剂昂贵；2)以拉帕醇为起始原料；经臭氧氧化一步得那布卡辛，不足之处在于那布卡辛并非为反应的主产物，该路线主要用于生成其衍生物；3) 以2-羟基-1,4-萘醌为起始原料，与2,3-二甲氧基-1,3-丁二烯经硝酸铈铵氧化加成后，再经 DBU氧化得那布卡辛，该方法试剂昂贵，且硝酸铈铵具有一定的毒性；4)以2-羟基-1,4- 萘醌为起始原料，与3,4-二溴丁酮在DBU的作用下环合，进一步氧化得那布卡辛；5) 1,4-萘醌为起始原料，与Thiele-Winter反应后再经过水解、氧化得到2-羟基-1,4-萘醌，2- 羟基-1,4-萘醌再与3,4-二溴丁酮环合反应后，再经氧化得那布卡辛，整条合成路线总收率仅为18.99％。

发明内容

本发明的目的在于提供一种合成路线短，收率高，成本低的那布卡辛的合成方法。

一种那布卡辛的合成方法，包括以下步骤：

(1)在有机溶剂和催化剂存在的条件下，化合物1与草酰氯反应生成化合物2；

(2)在有机溶剂和碱存在的条件下，化合物2与N,O-二甲羟胺盐酸盐反应生成化合物3；

(3)化合物3与格氏试剂反应生成那布卡辛。

其中，上述的合成方法，步骤(1)中，化合物1与草酰氯的摩尔比为1.80～2.00：1.00；优选的，化合物1与草酰氯的摩尔比为1.80：1.00。

其中，上述的合成方法，步骤(1)满足以下至少一项：

所述有机溶剂为二氯甲烷；

所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺；

所述反应的温度为20～35℃。

其中，上述的合成方法，其特征在于，步骤(1)具体为：先将化合物1加入有机溶剂中，在惰性气体保护下，搅拌降温至-5～0℃，然后滴加草酰氯，滴加完毕后加入催化剂，于室温下反应后即得化合物2。

其中，上述的合成方法，步骤(2)中，化合物2与N,O-二甲羟胺盐酸盐的摩尔比为1.00：1.05～2.00；优选的，化合物2与N,O-二甲羟胺盐酸盐的摩尔比为1.00：1.20。

其中，上述的合成方法，步骤(2)中，所述有机溶剂为二氯甲烷；所述碱为有机胺，优选的，所述有机胺为三乙胺。