[发明专利]嘧啶衍生物、其制备及应用

说明书

本发明公开了可用作ATR蛋白激酶抑制剂的通式(I)化合物、其异构体、或药学上可接受的盐。本发明的化合物、其异构体、或药学上可接受的盐能够用于制备治疗和/或预防过度增殖性疾病的药物。

技术领域

本发明涉及一种新型化合物，具体而言，涉及新型ATR抑制剂嘧啶衍生物、其制备及应用。

背景技术

DNA修复是癌症生物学研究的核心内容，对癌症的诊断和治疗具有重要意义。癌细胞通常缺乏正常的DNA修复功能，而这种功能的缺失使得肿瘤的发展具有基因组不稳定性(Lengauer C,Kinzler KW,Vogelstein B.Genetic instabilities in humancancers.Nature.1998；396:643-649)。

事实上，DNA修复只是被称为DNA损伤应答(DDR)的一系列细胞反应中的一类。DDR包括细胞周期检查点的激活、细胞凋亡的激活和DNA损伤耐受的激活。最后一种机制允许细胞“接受”DNA损伤并继续DNA复制，即使在高突变频率的情况下也是如此。因此，DDR是一系列高度协调的信号事件。这些应答需要一个DNA损伤传感器(如传感器激酶、毛细血管扩展性共济失调突变蛋白ATM或共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶ATR)和效应激酶，以及用于DNA修复、凋亡或检查点活动的下游蛋白机器(Kastan MB,Bartek J.Cell-cycle checkpoints and cancer.Nature.2004；432:316-323)。

在面对潜在的致命形式的DNA损伤时，ATM和ATR作为DDR中的“顶端传感器”一起工作，以维持基因组的稳定性和细胞的存活。然而受损的ATM信号是肿瘤细胞的一个共同特征，这使得肿瘤细胞更依赖ATR来介导DDR，并且ATM功能健康的组织可以耐受ATR抑制。因此ATR是维持肿瘤基因组的稳定性和细胞存活的关键信号通路，并且肿瘤细胞的存活与正常健康细胞的存活相比，更依赖它们切断的DNA修复机制(Anika MW,Anderson JR.ATM andATR as therapeutic targets in cancer.PharmacologyTherapeutics.2015,149:124-138)。