[发明专利]一种劳拉西泮的纯化方法

说明书

本发明公开了一种劳拉西泮的纯化方法，所述纯化方法具体包括以下步骤：将良性溶剂升温回流，在惰性气体保护下降温，加入劳拉西泮粗品搅拌溶解，加入活性炭脱色，过滤，滤液中加入惰性溶剂，冷却析晶，过滤得到劳拉西泮产品，产品纯度不低于99.85％，产品中杂质6‑氯‑4‑(2‑氯苯基)喹唑啉‑2‑甲醛的含量不超过0.05％。本发明方法具有操作简单，质量可控，适合工业化生产的优点。

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，尤其涉及一种劳拉西泮的纯化方法。

背景技术

劳拉西泮(Lorazepam)属于苯二氮卓类镇静催眠药，是由美国Wyeth公司开发的苯二氮卓类精神药，具有中枢神经镇静、催眠、抗焦虑、抗癫痫等作用，可作为一线抗癫痫持续状态的首选药物，是国家基本药物。《中国药典》、《美国药典》、《英国药典》、《欧洲药典》及《日本药典》中均收载了劳拉西泮原料药，其中CHP2015年版收载了2种已知杂质Ⅰ(即USP杂质B)和杂质Ⅱ(即USP杂质C)。中国药典杂质Ⅰ和杂质Ⅱ的结构式如下：

中国药典中收载的劳拉西泮收载的劳拉西泮杂质Ⅱ是其最主要的工艺杂质和降解杂质。文献《劳拉西泮片的关键质量属性研究》(药物评价研究，2018，41(9)，1630-1639)中分别以劳拉西泮和包括杂质Ⅱ在内的不同杂质进行对照考察对斑马鱼胚胎发育毒性试验，结果表明：劳拉西泮杂质Ⅱ的神经毒性最强。中国药典劳拉西泮原料杂质Ⅱ的限度为0.5％，美国药典对杂质C(即CHP杂质Ⅱ)的限度为0.3％。英国药典2017和欧洲药典9.0均未收载该杂质，但规定未知杂质限度为0.1％。随着仿制药市场的逐步扩张及国内仿制药一致性评价的进行，制药企业对于有关物质项下的杂质限度要求远高于国家标准，多家企业将劳拉西泮杂质Ⅱ的限度收紧为0.1％。

文献《劳拉西泮的合成》(淮海工学院学报(自然科学版)，2005,14(3),44-46)以

2-氨基-2'，5-二氯二苯甲酮为起始原料经酮肟、环合、扩环、酰化重排、水解、精制等六步工序进行制备，在精制纯化步骤分别采用95％乙醇和二氯甲烷作为溶剂进行两次重结晶得到劳拉西泮。工艺路线具体如下：

在劳拉西泮现有制备技术中得到的劳拉西泮原料药中包含有0.2％左右的杂质Ⅱ，该杂质也是劳拉西泮原料药有关物质检查项下的最大单杂。劳拉西泮杂质Ⅱ的存在使得原料药产品质量虽然符合中国药典和美国药典要求，却很难达到英国药典2017和欧洲药典9.0规定的质量标准。劳拉西泮制备过程中现有纯化方法很难将杂质Ⅱ控制在0.1％以内、总杂控制在0.2％以内。因此，有必要采用新的技术方案对劳拉西泮进行纯化。

发明内容

本发明提出了一种劳拉西泮的纯化方法，以解决上述背景技术中提出的问题。该纯化方法可有效降低劳拉西泮杂质Ⅱ(6-氯-4-(2-氯苯基)喹唑啉-2-甲醛)的含量，使劳拉西泮达到更严格的质量标准。通过本发明技术方案可获得高纯度劳拉西泮，使用的溶剂原料易得，操作简便，收率较高，适用于工业化生产。

本发明提出了一种劳拉西泮的纯化方法，所述纯化方法具体包括以下步骤：

将良性溶剂升温回流，在惰性气体保护下降温，加入劳拉西泮粗品搅拌溶解，加入活性炭脱色，过滤，滤液中加入惰性溶剂，冷却析晶，过滤得到劳拉西泮产品，产品纯度不低于99.85％，产品中杂质6-氯-4-(2-氯苯基)喹唑啉-2-甲醛的含量不超过0.05％。

优选的，所述的良性溶剂为四氢呋喃。

优选的，所述的惰性气体为氮气或氩气。

优选的，所述的在惰性气体保护下良性溶剂的降温温度和劳拉西泮粗品搅拌溶解温度为50℃-60℃。

优选的，所述的惰性溶剂为石油醚或正己烷，优选为正己烷。