[发明专利]一种那西肽衍生物及其制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种那西肽衍生物及其制备方法。该方法是通过以下步骤实现的：在DABCO的催化下，那西肽与苯胺及其衍生物在甲醇和氯仿的混合溶剂中反应，通过HPLC半制备分离后得到那西肽衍生物。本发明提供的方法在DABCO的催化下，在甲醇和氯仿的混合溶剂中进行，底物溶解性好、适用性广；反应产率高，可控性强。本发明提供的方法绿色环保，副反应产物少，绿色、高效。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种抗革兰氏阳性菌抗生素那西肽衍生物及其制备方法。

背景技术

那西肽是硫肽类抗生素家族的一个成员，它由活跃链霉菌产生，能明显促进鸡、猪等的生长并增加出肉率，已被开发成一种新型的非吸收型的饲料添加剂而工业化生产。

那西肽具有良好的生物活性，它对革兰氏阳性菌有光谱而且强有力的抑制作用，特别是对多种耐药性的条件致病菌具有极强的杀伤作用。那西肽抑制革兰氏阳性菌的机制是它能与50S核糖体亚单元上上的23S rRNA-L11蛋白复合物结合，抑制延长因子的GTPase活性，从而抑制蛋白质的合成。

但是，由于那西肽的物化性质不好，生物利用率低，大大限制了它的医药用途，目前只能作为畜用抗生素。现有的那西肽衍生物的获得是由基因替代的途径，在nos-M缺失菌株中实现，对那西肽侧环的苏氨酸残基进行修饰，这种方法目的性不强，过程繁琐，产率低，而且会因为合成的复杂性而使生产成本过高。

为了解决这个问题，需要探索一种操作简便的方法来获得生物活性高的那西肽衍生物。

发明内容

针对现有那西肽衍生物数量少，难以进行有效的构效关系研究和新型抗菌药物的研发需求，本发明提供了一种新型的那西肽衍生物。

本发明还提供了一种上述那西肽衍生物的制备方法，该方法操作简便，底物适用范围广，产率高，应用性强。

本发明为了达到上述目的所采用的技术方案为：

本发明提供了一种那西肽衍生物，该衍生物的结构式如下：

式中，所述R=H、F、Cl、Br、I、CF₃、CH₃ 、O-CH₃。

本发明还提供了一种那西肽衍生物的制备方法，包括以下步骤：

（1）将那西肽与苯胺或者苯胺的衍生物、DABCO加入到甲醇的氯仿溶液中进行反应，反应结束后收集反应液，所述合成那西肽衍生物的化学方程式如下：

（2）将收集到的反应液采用柱层析得到那西肽衍生物的粗提物，然后通过半制备HPLC制得纯净的那西肽衍生物，所述那西肽衍生物的结构式如下：

式中，R=H、F、Cl、Br、I、CF₃、CH₃ 、O-CH₃。

进一步的，所述那西肽和苯胺或者苯胺的衍生物的摩尔比为1:10-30，优选摩尔比为1:20。

进一步的，所述那西肽与DABCO的摩尔比为1:5-15，优选摩尔比为1:10。

进一步的，所述那西肽在甲醇的氯仿溶液中的摩尔浓度为5mmol/L；

上述甲醇和氯仿的体积比为1:9。

进一步的，所述反应为在40℃-60℃温度下反应12-36小时，优选的反应温度为50℃，反应时间为24h。

进一步的，所述柱层析中洗脱剂为甲醇和二氯甲烷按照体积比1：20组成。

本发明的有益效果为：