[发明专利]一种盐酸咪达普利有关物质的分离方法

说明书

本申请公开了一种盐酸咪达普利有关物质的分离方法，由pH值为2.5～4.6的磷酸盐缓冲溶液和甲醇组成，并进行梯度洗脱。使用本分离方法，可以有效分离盐酸咪达普利当中的有关杂质，且分析时间适宜，并且系统适用性溶液能起到很好的定位作用。

技术领域

本发明涉及一种盐酸咪达普利有关物质的分离方法及其应用。

背景技术

盐酸咪达普利（Imidapril Hydrochloride），化学名为(-)-(4S)-3-[(2S)-2-[[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐，分子式为C₂₀H₂₇N₃O₆·HCl，分子量为441.97，结构式如下所示：

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盐酸咪达普利为白色结晶，无臭或略有特异的臭味。在甲醇中易溶，在水中溶解，在无水乙醇中略溶，在乙酸乙酯、三氯甲烷、乙醚或环己烷中几乎不溶。熔点为208～213℃（熔融时同时分解）。

盐酸咪达普利属于抗高血压药，是血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotensinconverting enzyme inhibitors，ACEIs）。其降压的机制可能是：口服后，在体内转换成活性代谢物咪达普利拉，后者可抑制ACE的活性，阻止血管紧张素Ⅰ转换成血管紧张素Ⅱ，使外周血管舒张，降低血管阻力，产生降压作用。

在盐酸咪达普利的原料药生产或制剂过程当中，会产生一些杂质，沿用了欧洲药典的编号，目前所知的主要杂质如下表所示：

现有的技术在日本药典中公开了一种分离方法，其色谱柱为C8色谱柱，规格为150*4.6mm，5μm，流动相为磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.36g，加水1000ml使溶解，用磷酸调pH2.7)-甲醇（600:400)，检测波长为215nm，调节流速使盐酸咪达普利的保留时间约8min，采集时间约为咪达普利峰保留时间的2倍。但此方法虽然能够分离杂质C和杂质F，但是杂质F、杂质J、杂质H不能够被有效分离。另外，该检测方法需要配置所有杂质的对照品溶液，但是有一些杂质不太好获得且存在着检测成本较高、实验操作步骤较为复杂的问题。

中国国家药品标准[WS1-（X-270）-2003Z]中也给出了一种分离方法，其色谱柱为C8色谱柱，流动相为磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.36g，加水约850ml，溶解，用磷酸调pH2.7±0.05，加水至1000ml)-甲醇（60:40)，检测波长为215nm，溶剂为水-甲醇60:40，该方法下，无法有效分离3个杂质。还有原料药进口药品注册标准（JX20000441）中给出的色谱柱为C8，流动相为磷酸盐缓冲液-甲醇（60:40)，检测波长为215nm，该方法下，也无法有效分离3个杂质。

因此，在现今技术存在上述问题的情况下，很有必要研发出一种能够有效分离盐酸咪达普利中有关物质的方法。

发明内容

本申请的主要目的是提供一种盐酸咪达普利有关物质的分离方法。

我方技术方案是基于在现有技术中存在着不能有效分离杂质F、J、H的问题进行的改进，优化了相关方案而成的。

本申请采用了以下技术方案：

一种盐酸咪达普利有关物质的分离方法，所使用的色谱柱为C8或C18色谱柱，流动相由pH值为2.5～4.6的磷酸盐缓冲溶液和甲醇组成，并进行梯度洗脱。其中pH值以2.9为最优，流动相可以分为A、B两相，二者可以互换，流动相A和B选自下列溶液组合之一：

流动相A：磷酸盐缓冲液和甲醇，体积比40：60，流动相B：磷酸盐缓冲液和甲醇，体积比90:10；

流动相A：磷酸盐缓冲液，流动相B：甲醇。