[发明专利]靶向NRP受体酸响应MRI/荧光对比剂、制法及应用

权利要求书

1.一种靶向NRP受体酸响应MRI/荧光对比剂，其特征在于，由包括如下含量的组分制备而成：

含有质量体积浓度4-8mg/mL的单分散超顺磁Fe304磁性纳米粒子的环己烷溶液8-12mL；

含有35-45mg聚合物PEG-CH＝N-PAH、8-12mg靶向胶质瘤NRP1受体的两亲性聚合物DSPE-PEG2000-tLyP-1、8-12mg酸响应荧光探针Cy7的18-28mL二甲基亚砜DMSO溶液；

20-30ml超纯水。

2.如权利要求1所述的靶向NRP受体酸响应MRI/荧光对比剂，其特征在于，所述的聚合物PEG-CH＝N-PAH包括如下含量的组分制备而成：

苯甲醛封端聚乙二醇单甲醚PEGhyde 2.0-4.0g；

棕榈酸酰肼240-280mg；

甲醇10-20mL。

3.如权利要求1所述的靶向NRP受体酸响应MRI/荧光对比剂，其特征在于，所述的酸响应荧光探针Cy7包括如下含量的组分制备而成：

Cy7 NHS ester 6-7mmol；

氨基葡萄糖盐酸盐5.98-6.98mmol；

15-25mL无水二甲亚砜DMSO；

N-二异丙基乙胺14.9-15.9mmol；

50-60mL丙酮。

4.如权利要求1所述的靶向NRP受体酸响应MRI/荧光对比剂，其特征在于，所述的靶向胶质瘤NRP1受体的两亲性聚合物DSPE-PEG2000-tLyP-1包括如下含量的组分制备而成：摩尔比为1∶1∶1的靶向NRP受体的tLyP-1多肽、中间体N-羟基琥珀酰亚胺NHS以及两亲聚合物DSPE-PEG2000-NH2经缩合反应而制成。

5.一种如权利要求1-4任一所述的靶向NRP受体酸响应MRI/荧光对比剂的制法，其特征在于，包括如下步骤：

S1：称取单分散超顺磁Fe304磁性纳米粒子IONPs环己烷溶液以及聚合物PEG-CH＝N-PAH、靶向胶质瘤NRP1受体的两亲性聚合物DSPE-PEG2000-tLyP-1和酸响应荧光探针Cy7的二甲基亚砜DMSO溶液，将溶液混合均匀，超声30min，旋蒸除去环己烷，将剩余二甲基亚砜DMSO溶液在超声条件下缓慢滴加至超纯水中得到待透析液；

S2：将待透析液转移至透析袋MW＝8000中，于室温在超纯水中透析24h，每间隔2小时换水一次，即得到酸敏感型胶束溶液，冷冻干燥，得到靶向NRP受体酸响应MRI/荧光对比剂。

6.如权利要求5所述的靶向NRP受体酸响应MRI/荧光对比剂的制法，其特征在于，所述的聚合物PEG-CH＝N-PAH的制法包括将苯甲醛封端聚乙二醇单甲醚PEGhyde和棕榈酸酰肼溶于甲醇中，并在50℃下搅拌24h，反应完毕后将反应溶液置于-20℃下放置12h，经减压抽滤、乙醚洗涤、干燥即得两亲性酸敏感聚合物PEG-CH＝N-PAH。

7.如权利要求6所述的靶向NRP受体酸响应MRI/荧光对比剂的制法，其特征在于，所述的苯甲醛封端聚乙二醇单甲醚PEGhyde采用如下方法制备而得：

S1：称取聚乙二醇单甲醚20.0g，经过甲苯共沸除水后倒入500mL反应瓶中，加入二氯甲烷250mL，在冰水浴中搅拌溶解，同时缓慢滴加TsCl 2.5g和TEA 25mL，滴加完毕一个小时后，将反应瓶移置室温下搅拌过夜，经过滤、乙醚沉降洗涤后得中间产物PEG-OTs；

S2：将中间产物PEGOTs 5.0g和对羟基苯甲醛1.2g搅拌溶解于乙腈100mL中，于80℃下加热反应24h，反应完毕，旋转蒸发仪浓缩至20mL，乙醚沉降洗涤，干燥，即得苯甲醛封端聚乙二醇单甲醚PEGhyde。